當?shù)貢r間5月13日，CNS領域發(fā)生了兩起超20億美元的重磅交易。

 其一，武田宣布與AC Immune就針對Aβ的疫苗產(chǎn)品ACI-24.060，達成了一項高達22億美元的全球獨家選擇權和許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，AC Immune將獲得1億美元的預付款，如果所有相關里程碑在協(xié)議期間實現(xiàn)，則有資格獲得高達約21億美元的額外潛在開發(fā)、商業(yè)和銷售里程碑付款。產(chǎn)品商業(yè)化后，AC Immune將有權獲得全球凈銷售額的兩位數(shù)的分級特許權使用費。

 其二，艾伯維和Gilgamesh宣布達成一項超20億美元的合作和許可選擇協(xié)議，以開發(fā)下一代精神疾病療法。根據(jù)協(xié)議條款，艾伯維和Gilgamesh將共同研究和開發(fā)下一代精神疾病療法組合。行使選擇權時，艾伯維將領導開發(fā)和商業(yè)化活動。Gilgamesh將從艾伯維獲得6500萬美元的預付款，并有資格獲得高達19.5億美元的期權費和里程碑付款，以及凈銷售額從中個位數(shù)到低雙位數(shù)的分級特許權使用費。

 基礎研究已到達臨界點，

千億賽道隨時爆發(fā)

在21世紀，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）已投入80多億美元進行神經(jīng)學研究，是20世紀90年代的近10倍，AD成為NIH歷史上繼腫瘤和艾滋病后，第三個美國單獨重點支持的疾病領域。

 巨大的投入對應尚未解決的巨大患者需求。據(jù)WHO預測，20年內(nèi)，CNS疾病將成為第二致死源。另據(jù)美國國立衛(wèi)生院發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，美國抑郁癥和重度精神疾病發(fā)生率分別達到7%和4%的較嚴重水平，整體上仍然處于發(fā)病率不斷提高和發(fā)病年輕化的趨勢中。阿爾茨海默病（AD）的發(fā)病人數(shù)也不斷上升，據(jù)估計全世界有5000萬人患有AD和其他形式的癡呆癥。預計這一數(shù)字到2030年將增至8200萬，到2050年將增至1億多人。

 在中國，有六分之一的人口罹患神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病。人口老齡化讓神經(jīng)退行性疾病連年高發(fā)，據(jù)悉，中國有帕金森患者超250萬，阿爾茲海默癥患者近1000萬。但面對精神分裂、成癮癥、抑郁癥和AD等CNS疾病，現(xiàn)有治療方式有效性不足50%，存在巨大的臨床需求和市場前景。

 根據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，2019年全球CNS藥物市場規(guī)模為1245億美元，為第四大藥物市場。未來15年，全球CNS藥物市場預計保持穩(wěn)定增長，2034年達到1721億美元。2019年中國CNS藥物市場規(guī)模為296億美元。未來15年，中國CNS藥物預計實現(xiàn)快速增長，2034年達到571億美元。按2019年我國藥品銷售收入計，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領域市場份額占當年醫(yī)藥市場份額的12.5%。

 雖然人類對大腦的科學研究已經(jīng)有幾百年歷史，但是受科學技術的制約，直到近20年才取得了一定突破。盡管如此，大腦有數(shù)十億到百億的神經(jīng)元，神經(jīng)元與神經(jīng)元之間通過相互作用形成神經(jīng)網(wǎng)絡介導信號傳導，我們對人類大腦的認知程度還不及大腦全部結構和功能的10%。

 鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復雜性和藥物的研發(fā)難度，許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病都有著遠遠未被滿足的臨床用藥需求，如腦卒中、藥物成癮、重度抑郁、精神分裂癥、阿爾茨海默病等，它們的巨大市場是顯而易見的。隨著高精尖儀器的不斷更新?lián)Q代，目前業(yè)界已經(jīng)有能力研究單個的神經(jīng)元和突觸，基礎研究已達到了突破的臨界值。

 所以，預計未來5—10年，中樞神經(jīng)領域?qū)⒂懈嗟募膊∧軌虻玫接行У乃幬镏委煛．a(chǎn)業(yè)內(nèi)，一旦誰率先找到突破點，就會獲得領域內(nèi)里程碑式的突破，也將迅速占領細分疾病的藍海。

 一天兩起超20億美元交易，

去年兩筆超80億美元收購

各大藥企和MNC對藍海市場的嗅覺向來靈敏。近年來，GSK、艾伯維、武田、諾華、羅氏、住友、默沙東等多家MNC和跨國藥企相繼高調(diào)布局CNS領域。文首所介紹的兩起合作也屬于該細分賽道。

 根據(jù)武田發(fā)布公告顯示，ACI-24.060是一種抗Aβ活性免疫療法候選物，旨在激發(fā)針對Aβ寡聚體和焦谷氨酸Aβ的多克隆抗體反應。多年來，AD藥物的開發(fā)主要圍繞兩個靶點展開：Aβ蛋白和Tau蛋白。ACI-24.060通過誘導斑塊清除和有效抑制大腦中斑塊形成，具有延緩或減緩阿爾茨海默病進展的潛力。

 目前，ACI-24.060 正在進行 ABATE 隨機、雙盲、安慰劑對照 1b/2 期試驗，以評估研究性免疫療法在前驅(qū)阿爾茨海默病患者和唐氏綜合征成人患者中的安全性、耐受性、免疫原性和藥效學效果。AC Immune預計在2024年第二季度公布ABATE試驗2期部分結果，并在2024年第四季度公布患者治療12個月后的Aβ PET成像數(shù)據(jù)。此外，AC Immune也預計在2024年下半年公布ACI-24.060在唐氏綜合征患者隊列的初步安全性和免疫原性數(shù)據(jù)。

 艾伯維發(fā)布公告則顯示，其合作將利用AbbVie在精神病學方面的專業(yè)知識和Gilgamesh的創(chuàng)新研究平臺來發(fā)現(xiàn)新的神經(jīng)母細胞原，從而共同研究和開發(fā)下一代精神障礙治療藥物組合。公告還顯示，經(jīng)典的迷幻化合物為解決心理健康障礙提供了新的機制，一些化合物在其他治療無效的情況下表現(xiàn)出了良好的臨床療效。然而，這些第一代化合物可能會引起嚴重的精神活性副作用，如幻覺。

 Gilgamesh的神經(jīng)生長因子是針對能帶來顯著臨床療效的機制而設計的，將最大限度減少第一代迷幻化合物的副作用。這些新化合物對治療包括情緒和焦慮障礙在內(nèi)的各種精神疾病有很大的前景。

 事實上，這是艾伯維近半年時間內(nèi)第二次“豪擲”CNS賽道。

 2023年12月，艾伯維曾以87億美元收購Cerevel及其神經(jīng)科學產(chǎn)品管線，加強前者在神經(jīng)科學領域的布局。Cerevel的管線由多項臨床階段和臨床前候選藥物組成，這些藥物被開發(fā)用以治療精神分裂癥、帕金森病（PD）和情緒障礙等疾病，其核心管線為具有治療精神分裂癥陰性癥狀和改善認知功能的M4候選藥物Emraclindine。

 同月，BMS以每股53.35%的溢價收購Karuna，總交易額約140億美元，獲得后者旗下的精神分裂癥藥物KarXT。有機構預測KarXT潛在銷售峰值高達60億美元。

 此外，一款名為Fasedienol（PH94B）的社恐藥也在2023年“火出了圈”。原因是研發(fā)該產(chǎn)品的公司Vistagen宣稱，F(xiàn)asedienol鼻噴霧劑治療社交焦慮障礙的3期PALISADE-2臨床研究取得積極頂線結果。此次公布的數(shù)據(jù)是15年來美國SAD研究療法的“首個積極的III期研究”，該公司股價更是因此在去年8月連日暴漲。

 多家藥企不約而同地在同一個領域發(fā)力，核心原因在于業(yè)績受困。專利到期與新興產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，讓曾經(jīng)的核心產(chǎn)品增長失速，各家企業(yè)都希望在自身傳統(tǒng)優(yōu)勢領域之外有所突破。艾伯維CEO就曾在投資者會議上表示，收購Cerevel主要面向未來考慮，收購帶來的績效更多關乎下一個十年。

解決CNS產(chǎn)業(yè)化痛點，

至少需要做到三點

盡管賽道火熱，但產(chǎn)業(yè)內(nèi)目前卻沒有迎來“爆款單品”，更多的新聞則是各大企業(yè)在CNS賽道“折戟沉沙”，AD一度成為新藥研發(fā)的“黑洞”。

 目前，CNS藥物的開發(fā)仍然具有挑戰(zhàn)性，成本高、臨床使用途徑長且失敗率高。具體而言，CNS藥物開發(fā)面臨著難以開發(fā)疾病的臨床前模型、需要藥物穿過血腦屏障（BBB）、對相關病理生理學的理解有限、難以評估靶標參與、臨床表型的異質(zhì)性、對神經(jīng)生物學表型異質(zhì)性的理解有限、缺乏臨床量表的敏感性等各種挑戰(zhàn)。

 針對生理屏障，尤其是BBB和血腦脊液屏障問題，實現(xiàn)穿過血腦屏障的充分遞送是開發(fā)CNS藥物的關鍵挑戰(zhàn)。隨著業(yè)界對BBB結構及機制的不斷深入研究以及以材料科學和納米技術為代表的遞送技術的快速發(fā)展，各種BBB調(diào)控和交叉策略被開發(fā)出來，并制備了具有獨特理化性質(zhì)和多功能基序的工程遞送系統(tǒng)，以通過不同的BBB交叉途徑增強藥物遞送。

 另一方面，AD等CNS領域細分疾病的藥物開發(fā)，多年來都圍繞未被驗證的“β淀粉樣蛋白假說”所開展。但藥物在未成功商業(yè)化之前，因為未得到市場的有效驗證，都可以被稱為“假說”。是假說就需要被多方驗證，通常一個假說被驗證失敗，大家就會基于產(chǎn)生的新數(shù)據(jù)，產(chǎn)生另外一個假說繼續(xù)驗證。 面對部分CNS疾病機制不明的情況，業(yè)內(nèi)人員應該從更高、不同的角度來看，是否可以通過多機制多通路的方式，去綜合地解決難題。

 此外，為了對抗CNS藥物的高研發(fā)風險和低研發(fā)進度。部分企業(yè)也會選擇在成熟靶點上進行創(chuàng)新突破，或通過老藥新用的方式，以加速研發(fā)進度和降低管線研發(fā)風險。

 CNS，這個腦科學領域皇冠上的明珠，這片人類探尋自然的最后疆域，正隨著人們數(shù)年來在基礎研究和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化領域的不斷積累，來到了爆發(fā)的前夕。期待在撥開諸多產(chǎn)業(yè)化迷霧之后，全球數(shù)億患者將迎來治愈的曙光。

轉(zhuǎn)載來源：動脈網(wǎng) 作者：周秋寒