作為自免領(lǐng)域的藍(lán)海之一，炎癥性腸病（IBD）治療藥物受到眾多跨國藥企的追捧和布局。

近期，禮來以32億美元收購Morphic，獲得其核心管線α4β7整合素抑制劑MORF-057，進(jìn)一步擴(kuò)大在胃腸病領(lǐng)域的影響力。

除了禮來外，包括艾伯維、阿斯利康、默沙東等制藥巨頭紛紛布局IBD治療藥物，進(jìn)行相關(guān)并購交易。

動作頻頻背后，為何跨國藥企如此青睞IBD治療藥物？

傳統(tǒng)治療的困境

IBD是一種主要累及消化系統(tǒng)的慢性炎癥性腸道疾病，其癥狀包括嚴(yán)重腹瀉、頻繁腹痛以及便血、體質(zhì)量減輕，嚴(yán)重可致癌。IBD主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）兩種類型，兩種IBD在臨床和病理特征上既有重疊又有區(qū)別：UC主要累及直腸和部分結(jié)腸，病變呈連續(xù)性，而CD主要累及回腸和結(jié)腸，病變呈節(jié)段性。

目前，IBD在國內(nèi)并不多見，但患者規(guī)模正在快速增長。根據(jù)2014年中國疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)統(tǒng)計，中國2005-2014年間IBD累積病例約為35萬，但到2025年，預(yù)計中國的IBD患者將達(dá)到150萬例。

在過去，靶向藥物問世之前，IBD沒有很好的治療手段。IBD的傳統(tǒng)治療藥物主要包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等（見下表）。雖然這些藥物可為IBD患者的病情帶來一定程度的緩解，但均各有局限，很難滿足臨床上IBD的治療需求。

表1 IBD傳統(tǒng)治療藥物

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

以美沙拉嗪為代表的5-氨基水楊酸制劑（5-ASA），由于幾乎不入血、局部起效，安全性良好，過去一直是IBD的一線治療首選；但由于療效有限，一般只推薦用于輕中度IBD患者的活動期及緩解期治療。

糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑雖然對中重度IBD有一定的緩解作用，但均有明顯且嚴(yán)重的副作用，因此均只能用于5-ASA治療無效的、中重度IBD活動期的短期治療，不能用于長期維持治療。

因此，在過去的很長一段時間，IBD治療均缺乏對中重度患者有效卻安全的針對性藥物，存在著巨大的未滿足臨床需求。

單抗與小分子爭芳斗艷

IBD靶向治療的發(fā)展，要從其發(fā)病機(jī)制說起。IBD的本質(zhì)就是胃腸道表現(xiàn)出異常的免疫反應(yīng)，雖然發(fā)病機(jī)制目前仍不完全清楚，但目前IBD靶向治療的核心仍是抑制胃腸道的免疫反應(yīng)，從而抑制炎癥的發(fā)生。而以T細(xì)胞為核心的免疫反應(yīng)主要包括以下關(guān)鍵的過程，這些過程也是目前新藥開發(fā)的關(guān)注焦點：

1）T細(xì)胞從淋巴結(jié)通過血液循環(huán)遷移至發(fā)出炎癥信號的腸道部位，這個方向的靶點包括整合素（α4β7）及其配體MAdCAM-1蛋白，以及鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體，抑制或阻斷這些靶點及其相關(guān)信號通路，可以阻止T細(xì)胞從淋巴結(jié)向腸道的遷移；

2）促炎癥因子通過T細(xì)胞表面受體，啟動T細(xì)胞內(nèi)下游信號通路，誘發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)（見圖2），這個方向的靶點包括促炎癥因子TNF-α、IL、TGF-β1等，以及胞內(nèi)下游信號通路相關(guān)的JAK酶、SMAD-7分子等，抑制這些靶點及其信號通路，可以抑制炎癥的發(fā)生。

從這兩個方向出發(fā)，誕生了眾多療效優(yōu)異的IBD靶向新藥。自從英夫利昔單抗及阿達(dá)木單抗于1998年相繼首次獲批用于IBD治療開始，IBD便進(jìn)入了靶向治療的新時代，尤其是生物制劑的研發(fā)及上市，明顯進(jìn)入了快車道。

于20年間獲批了近10款單抗藥物，其中以TNF-α以及IL為靶點的單抗靶向制劑占據(jù)了主流，但這些單抗藥物均獲批了多個適應(yīng)癥，IBD或許并非其市場的重心。

因此，2014年獲批上市的抗α4β1藥物維得利珠單抗顯得彌足珍貴，其為首個專屬于IBD治療的靶向藥物、同時也是首個及唯一一個具有腸道選擇性的IBD靶向藥物。2023年，維得利珠單抗全球銷售額高達(dá)54.1億美元，成為超重磅炸彈，已經(jīng)充分驗證了其機(jī)制的優(yōu)越性。

進(jìn)入2018年，首個IBD靶向小分子托法替布獲批用于IBD治療，從此開啟了小分子靶向治療時代，小分子靶向新藥的研發(fā)及上市也開始發(fā)力。

其中，以JAK酶抑制劑及S1P受體拮抗劑為其中杰出的代表，尤其是JAK酶抑制劑，其FIC藥物托法替布，已在包括IBD在內(nèi)的自免領(lǐng)域斬獲超20億美元的輝煌戰(zhàn)績；而其第二代藥物的代表烏帕替尼，則更是一騎絕塵，上市短短數(shù)年，銷售額便幾乎突破40億美元，頗具“百億藥王”的氣魄。

表2 IBD靶向治療已上市藥物及其全球銷售額（億美元）

注：為整體銷售額，不區(qū)分適應(yīng)癥

數(shù)據(jù)來源：Na SY等，2019；公開資料整理

值得注意的是，烏帕替尼的成功并非偶然，也并非僅僅是商業(yè)化層面的因素；相反，其成功完全是建立在優(yōu)異的臨床療效數(shù)據(jù)之上的。當(dāng)然，本文僅以IBD的臨床數(shù)據(jù)拋磚引玉。雖然目前并沒有烏帕替尼與“老大哥”托法替布在IBD治療的III期頭對頭研究，但從目前已披露的UC適應(yīng)癥的III期臨床數(shù)據(jù)來看，烏帕替尼的臨床療效可謂驚艷，其急性期的臨床緩解率達(dá)到26%-33%，相比安慰劑的差值達(dá)到22%-29%，維持期的臨床緩解率則達(dá)到42%，相比安慰劑差值達(dá)到31%，相比之下，托法替布臨床急性期的臨床緩解率僅為17%-18%，相比安慰劑差值為10%-13%，維持期臨床緩解率為34%，相比安慰劑差值為23%；可見，兩項首要終點數(shù)據(jù)，無論是數(shù)據(jù)絕對值還是相比安慰劑的差值，烏帕替尼均遠(yuǎn)大于托法替布。

類似的結(jié)論，也同樣適用于維得利珠單抗，其在UC急性期的臨床緩解率，相比安慰劑的差值達(dá)到22%（47%vs 26%，P＜0.001），也是遠(yuǎn)勝抗TNF-α制劑阿達(dá)木單抗，后者在UC急性期的臨床緩解率相比安慰劑的差者僅9.3%（18.5%vs 9.2%，P＜0.05）。可見，維得利珠單抗在IBD的治療上，同樣也是革命性藥物的存在。

從阿達(dá)木單抗到維得利珠單抗，從托法替布到烏帕替尼，IBD的靶向治療正在取得一個又一個的突破，這是創(chuàng)新的勝利，也是患者的福音。

靶向治療的聯(lián)合，或是大勢所趨

在過去20年，IBD的治療涌現(xiàn)了大量的先進(jìn)藥物，推動IBD的臨床緩解率不斷取得新突破。但Silvio Danese等在2022年的一篇報道中指出，現(xiàn)大多數(shù)先進(jìn)的治療方法報告1年的臨床緩解率在30%到50%之間，這表明我們可能通過使用單一藥物達(dá)到了治療上限。

IBD是多種途徑驅(qū)動免疫介導(dǎo)的炎癥過程，對腸道疾病有效的藥物可能對腸外表現(xiàn)或伴隨的免疫介導(dǎo)疾病(IMID)無效，因此需要使用其他藥物。考慮到這一點，基于至少使用兩種生物制劑，或同時使用一種生物制劑和一種小分子藥物的高級聯(lián)合治療(ACT)的概念，可能是難治性IBD患者、發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險高的患者或伴有不受控制的IMID患者的一種有希望的策略。

目前這種策略已經(jīng)被應(yīng)用到實際治療中，并取得了不錯的效果。美國一項回顧性研究報道了50名對現(xiàn)有藥物治療不佳的頑固性IBD患者（有10名并發(fā)IMID），接受ACT治療的情況，治療方案包括維得利珠單抗+烏司奴單抗（47%）、托法替布+生物制劑（40%）以及維得利珠單抗+抗TNF-α單抗，結(jié)果顯示接受ACT治療的患者臨床緩解率（50%vs 14%,p=0.0018）及內(nèi)鏡緩解率（34%vs 6%,p=0.0039）均顯著高于基線值。

另外，Waseem Ahmed等在2022年發(fā)表了一項關(guān)于ACT治療的系統(tǒng)性綜述與meta分析，這項研究共納入了30項研究276名患者，其中包括81%的難治性IBD患者以及12%的并發(fā)腸外表現(xiàn)或風(fēng)濕病的IBD患者，最常用的組合包括抗整合素單抗+抗TNF-α單抗（48%）以及抗整合素單抗+烏司奴單抗（19%），臨床緩解率及內(nèi)鏡緩解率分別達(dá)到59%及34%。

最后，雖然科學(xué)的進(jìn)步持續(xù)不斷地給IBD的治療帶來希望的曙光，但由于IBD的難治性與反復(fù)性，這項事業(yè)注定任重而道遠(yuǎn)。展望未來，相信會有更多靶向治療的新藥被開發(fā)出來，用于IBD的治療；同時也有理由相信，靶向藥物之間的聯(lián)合療法，也必將在IBD的治療中大放異彩。

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轉(zhuǎn)載來源：藥智新聞