美東時間6月4日，《科學(xué)》雜志發(fā)表消息稱，研究人員計劃撤回一篇阿爾茨海默病論文。這也是時隔兩年，該研究的研究人員對于《科學(xué)》雜志發(fā)表的一項(xiàng)調(diào)查報告指控其篡改圖像的回應(yīng)。

前述研究被視為阿爾茲海默癥研究的開創(chuàng)性研究，被指出涉嫌造假后曾引發(fā)業(yè)界的軒然大波。當(dāng)時一部分科學(xué)家認(rèn)為，該研究造假導(dǎo)致對阿爾茲海默癥的研究被誤導(dǎo)十六年。

但是，這項(xiàng)研究對于阿爾茲海默癥的整體研究，以及在此理論基礎(chǔ)上所研發(fā)的藥物來說，又會有什么影響？

造假始末

上述所指的論文為美國明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Sylvain Lesné（萊斯內(nèi)）2006年發(fā)表在《自然》雜志上的一項(xiàng)研究（以下將該研究簡稱為“關(guān)于Aβ*56的研究”）。20世紀(jì)90年代中期，萊斯內(nèi)創(chuàng)造了一種會大量產(chǎn)生Aβ的轉(zhuǎn)基因小鼠，Aβ會在小鼠大腦中形成斑塊，使小鼠表現(xiàn)出類似癡呆的癥狀。而前述研究則是在該轉(zhuǎn)基因小鼠的大腦中發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的寡聚物，被稱為Aβ*56。與其他寡聚物相比，Aβ*56的分子量相對較大。該研究小組分離了Aβ*56并將其注射到健康小鼠體內(nèi)，之后，健康小鼠回憶簡單、以前學(xué)過的信息（例如迷宮中隱藏平臺的位置）的能力急劇下降。

這項(xiàng)研究的關(guān)鍵在于為“β淀粉樣蛋白沉積（Aβ）”假說提供了有力支持，也是業(yè)界首次將Aβ中的某項(xiàng)物質(zhì)直接與阿爾茲海默癥聯(lián)系起來。該研究的通訊作者Karen Ashe（阿什）（她也是萊斯內(nèi)的導(dǎo)師）在她的網(wǎng)站上宣稱Aβ*56是“阿爾茨海默氏癥研究中在腦組織中發(fā)現(xiàn)的第一種會導(dǎo)致記憶力受損的物質(zhì)。

實(shí)際上，在萊斯內(nèi)發(fā)表關(guān)于Aβ*56的研究之前，業(yè)界普遍認(rèn)為阿爾茲海默癥的病因是由β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致神經(jīng)元病變，Aβ陽性也被認(rèn)為是阿爾茲海默癥確診的核心依據(jù)。但是數(shù)百項(xiàng)針對Aβ的靶向療法的臨床試驗(yàn)并未帶來多少希望，Aβ卻仍然在藥物研發(fā)中占據(jù)主導(dǎo)地位，推進(jìn)其他潛在阿爾茨海默病病因（如免疫功能障礙或炎癥）的科學(xué)家抱怨說，他們被“淀粉樣蛋白黑手黨”邊緣化了。

于是， 2006年，距離阿爾茲海默癥重大發(fā)現(xiàn)一百周年之際，越來越多的懷疑論者質(zhì)疑該領(lǐng)域是否需要重啟。而萊斯內(nèi)關(guān)于Aβ*56的研究的橫空出世則堅定了“β淀粉樣蛋白沉積（Aβ）”假說，并為阿爾茲海默癥的研究指了一條“明路”。

根據(jù)Web of Science數(shù)據(jù)庫，《自然》雜志的這篇論文已被約??2300篇學(xué)術(shù)文章引用——比2006年以來發(fā)表的除四份其他阿爾茨海默病基礎(chǔ)研究報告之外的所有報告都多。自那時以來，美國國立衛(wèi)生研究院每年對“淀粉樣蛋白、寡聚體和阿爾茨海默病”研究的支持從接近零上升到2021年的2.87億美元。

直到2022年7月22日，《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇調(diào)查報告《田野上有污點(diǎn)嗎？一名神經(jīng)科學(xué)圖像偵探在數(shù)十篇有關(guān)阿爾茨海默病的文章中發(fā)現(xiàn)偽造的跡象，威脅到該疾病的主流理論》，指出萊斯內(nèi)的研究涉嫌造假。

該報告提及，美國范德堡大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家兼醫(yī)生馬修·施拉格在數(shù)十篇期刊文章中發(fā)現(xiàn)了明顯被修改或重復(fù)的圖像，其中就包括萊斯內(nèi)在《自然》發(fā)表的關(guān)于Aβ*56的研究。

而《科學(xué)》雜志為期6個月的調(diào)查為施拉格的懷疑提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，并對萊斯內(nèi)的研究提出了質(zhì)疑。應(yīng)《科學(xué)》雜志要求，一位獨(dú)立圖像分析師和幾位頂尖的阿爾茨海默病研究人員對審查了施拉格的大部分發(fā)現(xiàn)，同意他的總體結(jié)論，這些結(jié)論對數(shù)百張圖片提出了質(zhì)疑，其中包括萊斯內(nèi)論文中的70多張圖片。

分子生物學(xué)家、著名法醫(yī)圖像顧問伊麗莎白·比克 (Elisabeth Bik) 表示，作者“似乎是將不同實(shí)驗(yàn)的照片拼湊在一起，從而得出了這些圖表。獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能不是預(yù)期結(jié)果，數(shù)據(jù)可能已被更改，以更好地符合假設(shè)。”而一些阿爾茨海默病專家懷疑，萊斯內(nèi)的研究誤導(dǎo)了阿爾茨海默病研究長達(dá)16年。

2022年，《科學(xué)》雜志就此事件采訪Aβ*56和阿什，雙方均拒絕回應(yīng)。但是當(dāng)時阿什表示，“我仍然對Aβ*56充滿信心”，并指出她正在研究Aβ寡聚體的結(jié)構(gòu)。“我們初步取得了令人鼓舞的成果。我對這項(xiàng)工作仍然感到興奮，并相信它有可能解釋為什么盡管最近針對淀粉樣斑塊的治療失敗了，但Aβ療法仍可能有效。”

兩年后，阿什同意撤回關(guān)于Aβ*56的研究，并且終于公開回應(yīng)此事。她表示：“盡管在兩年前我才注意到這篇已發(fā)表的論文中存在任何圖像處理，但很明顯，萊斯內(nèi)2006年發(fā)表在《自然》雜志的文章中的幾張圖片被處理過……對此，我作為資深作者和通訊作者負(fù)最終責(zé)任。”但萊斯內(nèi)未作公開回應(yīng)。

Aβ*56尚未顛覆Aβ假說

事實(shí)上，Aβ*56只是Aβ寡聚體形態(tài)其中的一種，也并非該領(lǐng)域研究最豐富的寡聚體。Aβ*56研究造假難以全盤否定Aβ假說。

《科學(xué)》雜志的調(diào)查報告還指出，在關(guān)于Aβ*56研究發(fā)表后的16年時間里，除了萊斯內(nèi)和阿什分別或合作發(fā)表的相關(guān)文章外，只有少數(shù)其他團(tuán)隊報告檢測到了Aβ*56。也有不少科學(xué)家公開表示，無法在人體體液或組織中找到Aβ*56。

臨床藥物開發(fā)工作者張巍峰對界面新聞記者表示，研究人員需要重復(fù)研究成果，分離出這種蛋白質(zhì)才能進(jìn)行下一步的研究，如果未能在體外細(xì)胞或動物體內(nèi)驗(yàn)證其針對已知目標(biāo)的效果，則不太可能倉促啟動臨床試驗(yàn)。因此，盡管關(guān)于Aβ*56的研究文章被引用次數(shù)很多，但卻很難投入臨床試驗(yàn)。

就在《科學(xué)》雜志發(fā)表關(guān)于Aβ*56研究造假的調(diào)查報告不久，該雜志又刊發(fā)了藥物研究開發(fā)資深從業(yè)者Derek Lowe的一篇評論文章，Derek也表示其一直未找到專門針對Aβ*56低聚物本身的臨床試驗(yàn)。

Derek表述到，從上世紀(jì)90年代開始，Aβ假說就是阿爾茨海默病原因的主流假說，雖然有很多理由可以支持這一點(diǎn)，但是卻都以失敗告終。因此，研究者們認(rèn)為，也許Aβ真的是阿爾茨海默癥的原因，但不是目前在研究的Aβ的形式，真正的原因可能在上游，也就是在蛋白質(zhì)的小可溶性寡聚物中。

也就是說，在萊斯內(nèi)研究Aβ*56之前，這種假設(shè)已經(jīng)存在，萊斯內(nèi)的這項(xiàng)研究則是讓更多研究者前仆后繼地加入到這個陣營中來。

Derek表示，即使在2006年該研究發(fā)表后的頭幾年，其他研究人員也未能找到Aβ*56，但這絲毫沒有減慢Aβ寡聚物的研究速度。雖然沒有人能證明某種特定的寡聚物物質(zhì)是阿爾茨海默癥的致病原因子，但也沒有人能證明沒有這樣的致病因子。Derek認(rèn)為，對于Aβ寡聚物的研究是研究阿爾茲海默癥的整體進(jìn)程中的必經(jīng)之路。

簡而言之，Derek認(rèn)為，不能將過去這些年對于阿爾茲海默癥研究的進(jìn)展困難全部歸咎于Aβ*56的研究。

就在去年7月6日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布，完全批準(zhǔn)阿爾茨海默病新藥lecanemab（侖卡奈單抗）上市，今年1月9日，該藥也在我國獲批。2022年公布的Lecanemab三期臨床數(shù)據(jù)顯示，Lecanemab治療18個月，治療組相對安慰劑組臨床癡呆評分總和量表（CDR-SB）評分下降減緩了27%，其他次要終點(diǎn)指標(biāo)均有改善。

2023年7月18日，另一款阿爾茨海默病新藥Donanemab公布了三期臨床數(shù)據(jù)，在75歲以下的受試者 (n=542) 中，donenamab使iADRS（用于臨床試驗(yàn)環(huán)境的全球阿爾茨海默病嚴(yán)重程度的綜合測量）的下降減緩了48%，CDR-SB的下降減緩了45%。這兩款藥物都是針對Aβ的藥物。

張巍峰表示，lecanemab、donanemab的3期臨床試驗(yàn)成功部分支持了Aβ假說，因?yàn)樗鼈冇^察到的療效有限，仍無法令人滿意地控制阿爾茨海默病進(jìn)展。他個人傾向于相信阿爾茨海默病是多種因素共同作用下的疾病。

轉(zhuǎn)載來源：界面新聞 作者：唐卓雅