MSLN，下一個黃金靶點？

橙子2024-06-12 22:45

在2024ASCO上，榮昌生物披露了RC88的首次人體Ⅰ/Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)。

在卵巢癌(OC)隊列中，截至2024年3月22日，2.0mg/kg組共有31例患者接受了2至4線既往治療，可進行療效評估。其中ORR為45.2%(cORR41.9%)，中位DoR為8.02個月。

在非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)隊列中，16例可評估患者的ORR為31.3%（cORR25%），其中MSLN高表達(dá)患者的ORR、cORR、中位PFS和中位DoR分別為41.7%、33.3%、6.87個月和9.13個月。

在宮頸癌(CC)隊列中，18例可評估患者的ORR為33.3%（cORR27.8%）。在接受≥2線治療的12例患者中，ORR為41.7%（cORR33.3%）。

目前，鉑耐藥卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案化療的ORR為12%，這項研究的ORR為45.2%(cORR41.9%)，令人鼓舞的結(jié)果顯示了RC88在顯著改善MSLN表達(dá)的晚期實體瘤患者預(yù)后方面的潛力。

RC88在ASCO的精彩亮相有望吸引MNC的目光，鑒于MSLNADC布局的企業(yè)較少，期待RC88的授權(quán)。

新抗癌“明星”靶點

間皮素基因（MSLN）位于染色體16p13.3，其基因全長8kb，cDNA大小為213bp，17個外顯子，編碼628個氨基酸。MSLN基因編碼一個71KD的前體蛋白。該前體蛋白可被弗林（furin）蛋白酶水解為兩個部分：其中一個片段為間皮素（MSLN），分子量為40kDa，通過糖基磷脂酰肌醇錨定在細(xì)胞膜表面；另一個片段為巨核細(xì)胞集落刺激因子（MPF），分子量為31kDa，可被釋放入血或進一步稀釋。

MSLN在惡性間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)。在健康組織中，MSLN表達(dá)有限，僅表達(dá)于胸膜、腹膜和心包的正常間皮細(xì)胞，但在惡性間皮瘤、卵巢癌、胰腺癌等惡性腫瘤中高表達(dá)，與癌細(xì)胞的增殖，局部侵襲、轉(zhuǎn)移和抗凋亡關(guān)系密切。具體而言，MSLN被發(fā)現(xiàn)表達(dá)于90%的間皮瘤、80%~85%的胰腺癌、60%~65%的卵巢癌、60%~65%的肺癌等。

整體而言，MSLN由于在正常組織中表達(dá)有限，在多種惡性腫瘤中過表達(dá)，因此是靶向治療的理想候選。

多種打法齊上陣：ADC、CAR-T、多抗

目前針對MSLN靶點在研的藥物類型包括CAR-T/TCR-T細(xì)胞療法、抗體類藥物、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、癌癥疫苗等。

（1）ADC藥物

作為至今還沒有任何藥物上市且最高仍在II期階段的靶點，MSLNADC的研發(fā)也是在挑戰(zhàn)和機遇中前行，各大MNC在其臨床開發(fā)過程中同樣也經(jīng)歷著波折。然而在這樣一個在研管線并不算多的領(lǐng)域，榮昌生物和諾納生物兩家本土企業(yè)卻邁出了積極的步伐。

表1：MSLNADCⅡ期在研管線

微信圖片_20240611110043.png

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

Anetumabravtansine（Bay94-9343）是拜耳旗下的一款MSLNADC藥物，由全人源抗MSLN抗體通過氨基偶聯(lián)與微管抑制劑美登素DM4組成，Anetumabravtansine的DAR為3.2，具有旁殺傷效果（BystanderEffect）。

Anetumabravtansine的開發(fā)并非一帆風(fēng)順。2022年，Anetumabravtansine二線治療間皮素陽性的惡性胸膜間皮瘤，與長春瑞濱相比，并未改善無進展生存期。研究納入248例經(jīng)一線鉑類/培美曲塞聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療失敗的患者，按2：1的比例分予Anetumabravtansine6.5mg/kgd1q21(166例)或長春瑞濱30mg/m2q7(82例)，中位無進展生存期分別為4.3個月和4.5個月（HR=1.22，P=0.86)，中位總生存期分別為9.5個月和11.6個月（HR=1.07，p=0.66）。

除了單藥外，拜耳正探索Anetumabravtansine聯(lián)合K藥二線治療間皮瘤，在2023WCLC上，拜耳披露了這項Ⅱ期研究的結(jié)果，18例患者接受anetumabravtansine和帕博利珠單抗聯(lián)合治療，17例患者接受帕博利珠單抗單獨治療，聯(lián)合用藥組和單藥組的ORR分別為11%（2/18）和6%（1/17），中位無進展生存期分別為12.2m和3.9m。

就二線胰腺癌的治療，Anetumabravtansine聯(lián)合O藥并未實現(xiàn)緩解，聯(lián)合O藥和吉西他濱同樣未實現(xiàn)緩解，SD達(dá)100%，拜耳仍將探索Anetumabravtansine聯(lián)合O藥及吉西他濱治療胰腺癌的潛力。

RC88是榮昌生物自主研發(fā)的靶向MSLN的ADC藥物，2018年11月獲批在中國開展I期臨床試驗，目前正處于II期臨床試驗階段。2023年12月，RC88用于婦瘤的一項Ⅱ期臨床試驗申請獲得美國FDA許可，即將在美國、中國、歐盟等多個國家和地區(qū)開展國際多中心臨床研究。

除了單藥使用，榮昌生物還為RC88積極拓展PD-1藥物聯(lián)用策略。2023年3月16日，RC88聯(lián)合特瑞普利單抗在晚期惡性實體瘤患者安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特征及療效的開放、多中心I/IIa期臨床研究在我國獲批。2023年6月26日，榮昌生物與信達(dá)生物達(dá)成合作，將合作探索PD-1抑制劑信迪利單抗與包括RC88在內(nèi)的兩款A(yù)DC聯(lián)用的臨床研究。

（2）CAR-T藥物

目前，近十家企業(yè)布局MSLNCAR-T的研發(fā)，不難看出，MSLNCAR-T國內(nèi)企業(yè)布局居多，反映了中國創(chuàng)新藥企業(yè)對CAR-T療法的高度關(guān)注。

表2：MSLNCAR-T在研管線

微信圖片_20240611110737.png

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

BZD1901是上海細(xì)胞治療集團自主研發(fā)的自分泌納米抗體CAR-T細(xì)胞藥物。在2022ASCO上，上海細(xì)胞治療集團披露了BZD1901的Ⅰ期結(jié)果，研究納入9名受試者，在6名可評估的患者中，ORR達(dá)33.3%；在PD-L1陽性的患者中，ORR達(dá)66.7%。2023年5月，BZD1901項目成功獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定（ODD），用于治療間皮瘤。

ATA2271是AtaraBiotherapeutics旗下一款MSLNCAR-T，2020年底，拜耳曾就Atara的兩個間皮素CAR-T項目（ATA2271在內(nèi)）達(dá)成了6.7億美元的合作協(xié)議。但由于ATA2271在一期出現(xiàn)致人死亡的嚴(yán)重不良事件，2022年5月，拜耳結(jié)束與AtaraBiotherapeutics的合作伙伴關(guān)系。

PM3006為普米斯生物旗下靶向間皮素（MSLN）的CAB-T細(xì)胞療法，目前處于臨床Ⅰ期，主要研究目的是探索靶向MSLNCAB-T細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用初步安全性和有效性。初步研究結(jié)果顯示，患者對MLSNCAB-T具有良好的耐受性，爬坡劑量已到達(dá)1×107cells/kg，尚未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性；在3×106cells/kg劑量下，3例患者中有2例患者出現(xiàn)了靶病灶的縮小，其中一例患者靶病灶縮小達(dá)到26.89%。

（3）抗體類藥物

近年來隨著抗體工程和抗體生物學(xué)領(lǐng)域的研究進展，國內(nèi)外很多藥企以及實驗室將目光轉(zhuǎn)向雙抗以及多抗，雙抗和多抗具有很大的研發(fā)和治療潛力。

Harpoon的HPN536是一種三特異性T細(xì)胞激活結(jié)構(gòu)，被用于治療表達(dá)間皮素的實體瘤。除了與CD3和間皮素結(jié)合外，HPN536還與血清白蛋白結(jié)合，以增加該分子的血漿半衰期。

AMG305是安進基于其專有雙特異性T細(xì)胞銜接器分子技術(shù)平臺開發(fā)的一種靶向鈣粘蛋白-3（cadherin-3，CDH3）和MSLN的雙特異性抗體，是全球首款進入臨床階段的CDH3/MSLN雙抗藥物。安進于2023年在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上登記了AMG305一項開放標(biāo)簽、非隨機臨床試驗，擬納入260例受試者，預(yù)計將于2023年6月15日開始，并于2026年10月11日完成。

表3：部分靶向MSLN的雙抗/多抗藥物

微信圖片_20240611110741.png