當(dāng)?shù)貢r間2024年9月18日，美國生物醫(yī)藥行業(yè)媒體Endpoints News創(chuàng)始人John Carroll撰文自述患罕見病默克爾細(xì)胞癌的經(jīng)歷。在治療的過程中，他對“抗癌”一詞有了更加深刻的認(rèn)識，它不僅關(guān)乎一個癌癥患者如何面對醫(yī)學(xué)力量的邊界，也關(guān)乎真實(shí)的制藥行業(yè)和醫(yī)學(xué)研究。

“這是一個地獄般的故事，生物醫(yī)藥行業(yè)對默克爾細(xì)胞癌漠不關(guān)心，但一小群研究人員仍在這樣的環(huán)境中工作。這些研究人員仍在為患者實(shí)現(xiàn)更好的結(jié)果而戰(zhàn)——即使該行業(yè)正在分階段地退出免疫療法，研究人員發(fā)現(xiàn)為這項(xiàng)工作籌集資金比以往任何時候都更加困難。”John Carroll寫道。

和所有罕見病一樣，John Carroll的確診之路是漫長的。他最初發(fā)現(xiàn)自己有生病跡象是他的雙腿開始腫脹，但他那時候沒有放在心上。直到他發(fā)現(xiàn)自己的腎臟明顯停止工作，才立刻奔向美國山谷浸信會醫(yī)療中心（Valley Baptist）看急診。

ICU（重癥監(jiān)護(hù)室）的一位工作人員告訴他，有可能是淋巴瘤導(dǎo)致他的淋巴結(jié)腫大，并堵塞了他的腎臟。他在山谷浸信會醫(yī)療中心住院的第五天，主治醫(yī)生告訴他，根據(jù)初步活檢的結(jié)果，他患有具有默克爾細(xì)胞特征的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，處于第四階段，也就是疾病的較晚期，唯一的方法是化療。

由于在那里的就診體驗(yàn)并不愉快，John Carroll選擇離開，去往著名的美國得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心（MD Anderson）就診。事后回想起來，這是一種幸運(yùn)。“如果我留在Valley Baptist并接受化療，默克爾細(xì)胞癌可能會在幾個月內(nèi)復(fù)發(fā)，使我的生命快速走向終結(jié)。”他寫道。

默克爾細(xì)胞癌是一種罕見皮膚癌，美國每年約有3000例新病例被診斷出來。默克爾細(xì)胞癌和黑色素瘤有相似的表征，患者的皮膚上看起來像有結(jié)節(jié)或凸起的瘀傷。John Carroll形容默克爾細(xì)胞是一個“快速有效的殺手”，無論癌細(xì)胞來自何處，一旦細(xì)胞開始分裂，到了晚期往往會失控。

一個不太好的消息是，MD Anderson的醫(yī)生告訴John Carroll，默克爾細(xì)胞癌已經(jīng)擴(kuò)散到他的淋巴結(jié)，淋巴結(jié)腫脹致其腎臟阻塞——這是第一個差點(diǎn)要了他的命的事。像John Carroll這樣的晚期病例，每年新診斷出來的約有1000例。

罕見意味著治療的缺位。“在美國，每年有1000例新病例的疾病并不是一個吸引藥企的市場。”他寫道。

對于晚期默克爾細(xì)胞癌患者來說，最初的標(biāo)準(zhǔn)治療是化療，但化療會抑制人的免疫系統(tǒng)，而這與對抗默克爾細(xì)胞癌需要做的事完全相反——這也是化療為腫瘤患者帶來的改善通常很短暫的原因。默克爾細(xì)胞癌研究小圈子里的科學(xué)家們認(rèn)為，現(xiàn)有的一些免疫療法很有潛力，包括伊匹木單抗（商品名：Yervoy）、納武利尤單抗（商品名：Opdivo）和帕博利珠單抗（商品名：Keytruda）。

公開資料顯示，伊匹木單抗是由2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者Jim Allison發(fā)明，跨國藥企百時美施貴寶（BMY.US）制造并銷售的CTLA-4（人細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4）免疫療法，是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的先驅(qū)。納武利尤單抗的開發(fā)商也是百時美施貴寶，最早于2014 年7月獲批，是全球首個獲批上市的PD-1抑制劑。帕博利珠單抗由跨國藥企默沙東（MRK.US）開發(fā)，是免疫治療藥物的王者，在2023年為默沙東創(chuàng)造了250億美元的收入。

研究者們認(rèn)為，對于免疫治療藥物的開發(fā)商來說，默克爾細(xì)胞是一個典型的唾手可得的果實(shí)。問題是收成太小，無法吸引潛在的行業(yè)支持者。

“默克爾細(xì)胞癌是免疫原性最強(qiáng)的腫瘤之一，美國華盛頓大學(xué)（University of Washington）和弗雷德·哈欽森癌癥中心（Fred Hutchinson Cancer Center）的默克爾細(xì)胞首席研究員保羅·恩吉姆（Paul Nghiem）和其他人很早就倡導(dǎo)一種釋放免疫系統(tǒng)的藥物來治療它。”他寫道，為了驗(yàn)證這種猜想，Nghiem和其他人去敲百時美施貴寶的門，想測試伊匹木單抗對默克爾細(xì)胞癌的作用，但遭到了拒絕。

同一時期，德國默克集團(tuán)（MKKGY.US）推出了PD-L1抑制劑avelumab（商品名：Bavencio），主要用于治療默克爾細(xì)胞癌。John Carroll關(guān)注到，這家公司花了10年時間為該藥物進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，但一系列重要研究都失敗了。

研究人員通過一項(xiàng)小型單臂II期研究對avelumab進(jìn)行了測試，該研究涉及88名化療失敗的默克爾細(xì)胞癌患者的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，有三分之一的患者對這種藥物有反應(yīng)，大約十分之一的人完全應(yīng)答（complete response，所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周）。86%接受隨訪的患者的反應(yīng)持續(xù)至少6個月，在12個月時，有反應(yīng)的患者數(shù)量下降到45%。

美國羅格斯癌癥研究所（Rutgers Cancer Institute）的研究員霍華德·考夫曼 （Howard Kaufman）利用他在EMD Serono（德國默克在北美的名字）科學(xué)顧問委員會的角色來推動avelumab的研究，剛開始時并不順利。

“EMD Serono告訴我的第一件事當(dāng)然是，默克爾細(xì)胞癌患者很少，我們永遠(yuǎn)無法進(jìn)行這項(xiàng)研究。”不過考夫曼說，“不，你不明白。病人很少，我認(rèn)識每一位照顧他們的醫(yī)生。”他將繼續(xù)擔(dān)任avelumab治療默克爾細(xì)胞癌的試驗(yàn)的首席研究員。考夫曼說，前述試驗(yàn)歷時9個月，F(xiàn)DA在接收申請后僅2周就加速批準(zhǔn)了avelumab。

2018年，研究人員完成了另一項(xiàng)小型研究，測試帕博利珠單抗對默克爾細(xì)胞癌的作用。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗的總體響應(yīng)率（ORR）為56%，完全響應(yīng)率為24%。2018年12月19日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了帕博利珠單抗用于治療復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌。

第三種PD-1抑制劑是來自美國Incyte公司的retifanlimab（商品名：Zynyz），于2023年3月22日獲FDA批準(zhǔn)加速上市，用于治療默克爾細(xì)胞癌。

John Carroll說，MD Anderson的腫瘤學(xué)家推薦他使用avelumab作為首次對抗這種癌癥的嘗試。目前為止，還沒有人對默克爾細(xì)胞癌的免疫療法進(jìn)行過任何隨機(jī)研究。John Carroll覺得，“這（隨機(jī)研究）不會發(fā)生。具有諷刺意味的是，缺乏隨機(jī)研究使免疫療法在歐洲被邊緣化為二線療法。”

實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)在很大程度上影響默克爾細(xì)胞癌的治療，是一種現(xiàn)實(shí)。“第二波默克爾細(xì)胞療法在很大程度上依賴于觀察工作和一對一的實(shí)驗(yàn)。”John Carroll說。

“盡管人們普遍認(rèn)為默克爾細(xì)胞是免疫原性和細(xì)胞療法2.0的絕佳模型，但推動生物制藥領(lǐng)域免疫療法研發(fā)浪潮的投資爆發(fā)尚未在默克爾細(xì)胞中帶來任何新的、已獲批準(zhǔn)的顯著改進(jìn)。”John Carroll寫道，生物技術(shù)的繁榮在幾年前破滅之后，行業(yè)對小眾市場的熱情更少了，“默克爾細(xì)胞癌現(xiàn)在的最大問題是，找到資金進(jìn)行研究比以往任何時候都更難。”

雖然處境艱難，但是對攻克默克爾細(xì)胞癌感興趣的科學(xué)家們?nèi)匀辉趫?jiān)持，有很多種實(shí)驗(yàn)性項(xiàng)目正在進(jìn)行中，包括IL-12（白介素12）、溶瘤病毒療法等。但是新療法的出現(xiàn)需要研發(fā)游戲規(guī)則的改變。考夫曼說：“我認(rèn)為我們必須改變研究終點(diǎn)、研究設(shè)計(jì)，因?yàn)槲艺J(rèn)為它們都已經(jīng)過時了。我擔(dān)心我們會因此而錯失真正有效的藥物。”

轉(zhuǎn)載來源：澎湃新聞 作者：曹年潤