經(jīng)濟觀(guān)察報 王惠/文 作為中國生物醫藥產(chǎn)業(yè)重要基地，濟南孕育出了一批優(yōu)秀的仿制藥企業(yè)，山東創(chuàng )新藥物研發(fā)有限公司（下稱(chēng)“山東創(chuàng )新”）就是其中的代表。

2008年成立的山東創(chuàng )新，十多年間從一個(gè)僅有10人的“小車(chē)間”，發(fā)展成為中國醫藥研發(fā)（外包）公司20強之一，并成為中國手性降三高藥物細分行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)。它的成長(cháng)軌跡堪稱(chēng)濟南生物醫藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的縮影。

在中國由醫藥大國向醫藥強國轉型的大背景下，山東創(chuàng )新依靠其獨特的“以仿養創(chuàng )、以仿促創(chuàng )、仿中有創(chuàng )、仿創(chuàng )結合”的研發(fā)理念，以及“自主立項、自行研發(fā)、自我申報、擇機轉讓”的商業(yè)模式，完成了從仿制藥研發(fā)到仿創(chuàng )結合、再到自主創(chuàng )新的轉型升級之路。

近日，經(jīng)濟觀(guān)察報探訪(fǎng)了位于濟南高新區的山東創(chuàng )新，揭示了該公司從小車(chē)間成長(cháng)為濟南醫藥研發(fā)合同外包服務(wù)機構（CRO）行業(yè)領(lǐng)頭羊的發(fā)展密碼。

停滯：兩年內沒(méi)有一個(gè)申報項目

進(jìn)入山東創(chuàng )新研發(fā)大樓，可以看到一樓貼著(zhù)醒目的“創(chuàng )新視界、科技無(wú)限”標語(yǔ)，標語(yǔ)上面是該公司藍綠色的LOGO。山東創(chuàng )新常務(wù)副總經(jīng)理趙利軍表示：“該LOGO是由創(chuàng )新的首字母C、X組成，寓意著(zhù)公司以創(chuàng )新為主體的理念。”

為什么山東創(chuàng )新生產(chǎn)仿制藥，名字里卻包含創(chuàng )新？趙利軍說(shuō)，山東創(chuàng )新以生產(chǎn)仿制藥起家，但是在經(jīng)歷一致性評價(jià)之后，國內仿制藥的行情從之前的“跟蹤仿制”轉入“模仿創(chuàng )新”階段，該公司也將研發(fā)路徑從以研發(fā)仿制藥為主轉變?yōu)?ldquo;以仿養創(chuàng )、以仿促創(chuàng )、仿中有創(chuàng )、仿創(chuàng )結合”。目前，該公司以研制仿制藥為基礎，以創(chuàng )新藥為發(fā)展方向。

仿制藥，是指在原研藥專(zhuān)利過(guò)期后，藥企研發(fā)的在安全和療效上與原研藥相同的、價(jià)格低廉的仿制品。

2000年代，濟南生物醫藥產(chǎn)業(yè)的規模不斷躍升，名企名品持續擴容，綜合實(shí)力位居全國前列，研發(fā)與生產(chǎn)仿制藥的前景廣闊。

業(yè)外少有人知的是，雖然仿制藥屬于仿制品，但它的研發(fā)到上市流程仍是一項復雜的系統性工程。制藥企業(yè)為了簡(jiǎn)化流程，加快研發(fā)進(jìn)度，會(huì )選擇有能力提供全流程服務(wù)的CRO企業(yè)進(jìn)行整體式外包，即把仿制藥的藥物研發(fā)委托給專(zhuān)業(yè)化的機構。彼時(shí)，大多數CRO企業(yè)通過(guò)接受藥企的研發(fā)委托服務(wù)、收取服務(wù)費的經(jīng)營(yíng)模式實(shí)現盈利。乘著(zhù)行業(yè)的東風(fēng)，2008年，山東創(chuàng )新應運而生。

成立之初，山東創(chuàng )新只有10名員工和面積200平米的辦公場(chǎng)所。經(jīng)過(guò)不斷的創(chuàng )新研發(fā)，7年后該公司已成為中國領(lǐng)先的高端藥物研發(fā)企業(yè)，在CRO市場(chǎng)具有較大的發(fā)展潛力。

2016年，山東創(chuàng )新被江西施美藥業(yè)股份有限公司（下稱(chēng)“施美藥業(yè)”）收購，迎來(lái)了發(fā)展的重要分水嶺。

被收購的前一年，正是山東創(chuàng )新急需轉型的一年。2015年，國家食品藥品監督管理總局出臺了第117號文，開(kāi)啟了“史上最嚴的數據核查”，整個(gè)醫藥研發(fā)行業(yè)進(jìn)入寒冬。山東創(chuàng )新也未能幸免于難，承接項目少，受托價(jià)格低，研發(fā)理念跟不上，研發(fā)進(jìn)度慢，導致成本居高不下。2016年至2018年，山東創(chuàng )新沒(méi)有一個(gè)上報的藥品項目。

為了增強抗風(fēng)險能力以及提升競爭力，山東創(chuàng )新開(kāi)始進(jìn)行一系列改革，即對該公司的管理和運行模式進(jìn)行優(yōu)化，并由傳統的客戶(hù)受托模式轉變?yōu)樽灾餮邪l(fā)技術(shù)成果轉讓模式。

醫藥研發(fā)行業(yè)屬于人才密集型行業(yè)，專(zhuān)業(yè)的技術(shù)團隊和管理團隊是山東創(chuàng )新在激烈的研發(fā)市場(chǎng)競爭中保持領(lǐng)先優(yōu)勢的重要因素，改革的關(guān)鍵是組建人才隊伍。

為此，山東創(chuàng )新進(jìn)行了長(cháng)時(shí)間的研發(fā)團隊建設，加大人才儲備，轉換人才建設思路，由小組制轉換成了基層管理人員競爭上崗和專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員雙向選擇的大部制，構建起各司其職、各展所長(cháng)的人才梯隊。

目前，山東創(chuàng )新共有專(zhuān)職科研人員150余人，本科以上學(xué)歷人員占比95%，3年以上研發(fā)經(jīng)驗人員占比超過(guò)80%，每年員工流失率低于5%；同時(shí)還擁有以中國工程院院士為首的專(zhuān)家顧問(wèn)團隊、院士工作站等。

改革：自主研發(fā)技術(shù)成果轉讓模式是“突破口”

在專(zhuān)業(yè)團隊的驅動(dòng)下，山東創(chuàng )新逐步轉型為提前自主立項并推進(jìn)研發(fā)技術(shù)成果轉化的主動(dòng)引領(lǐng)模式。

傳統CRO公司的受托研發(fā)模式，在供大于求的基本面下，成交價(jià)格往往一降再降。而自主立項的CRO企業(yè)，通過(guò)自主研發(fā)技術(shù)成果轉讓模式，研發(fā)的產(chǎn)品風(fēng)險較小、上市時(shí)間較快，商業(yè)價(jià)值已經(jīng)充分體現，附加值相對較高。

“我們建立專(zhuān)業(yè)的立項委員會(huì )，對入圍的備選項目的專(zhuān)利布局、市場(chǎng)空間、競爭格局、原料供應及成本、項目工藝初步可行性、項目梯隊等進(jìn)行反復論證，從中篩選競爭格局好、產(chǎn)品附加值高、市場(chǎng)潛力大的優(yōu)質(zhì)項目進(jìn)行立項。”趙利軍說(shuō)。

2023年9月15日，國家藥監局官網(wǎng)藥品批準證明文件送達信息顯示：依折麥布阿托伐他汀鈣片（Ⅰ）（Ⅱ）原研進(jìn)口獲批上市，用于治療高膽固醇血癥和純合子型家族性高膽固醇血癥。而就在時(shí)隔一周后的9月22日，由山東創(chuàng )新研發(fā)的國內首個(gè)依折麥布阿托伐他汀鈣片（Ⅰ）（Ⅱ）獲得受理，進(jìn)入審評階段。

從依折麥布阿托伐他汀鈣片原研進(jìn)口獲批上市到仿制藥上報審批僅一周的時(shí)間，山東創(chuàng )新“無(wú)縫銜接”的速度堪稱(chēng)業(yè)界楷模，也成了該藥品的首仿企業(yè)。

趙利軍說(shuō)：“在自主研發(fā)技術(shù)成果轉讓模式下，以自主立項為前提，我們可以前瞻性把握趨勢，提前布局主動(dòng)研發(fā)，在不同的階段均可將自主研發(fā)技術(shù)成果推薦給有需求的企業(yè)。該模式可以縮短藥品整個(gè)上市前的周期，提高藥品研發(fā)的效率，推動(dòng)研發(fā)藥品盡快上市銷(xiāo)售實(shí)現收益。”

此外，持續增長(cháng)的研發(fā)投入，也為山東創(chuàng )新提升自主立項能力提供了有力保障。2020年至2022年，該公司持續加大研發(fā)投入，研發(fā)費用分別為1895.89萬(wàn)元、3077.16萬(wàn)元和4019.94萬(wàn)元，呈現持續快速增長(cháng)的趨勢；研發(fā)費用占營(yíng)業(yè)收入的比重分別為23.29%、20.80%和21.82%，將研發(fā)投入維持在較高水平。

自主立項的戰略布局助力山東創(chuàng )新市場(chǎng)層級由低端向高端躍升，該公司先后被中華全國工商業(yè)聯(lián)合會(huì )醫藥業(yè)商會(huì )授予“中國醫藥研發(fā)公司10強”，被山東省科技廳認定為“山東省精神藥物工程技術(shù)研究中心”和“山東省新型研發(fā)機構”，被山東省工業(yè)和信息化廳認定為“山東省專(zhuān)精特新中小企業(yè)”和“山東省瞪羚企業(yè)”。

升級：由仿制藥向創(chuàng )新藥轉型求變

由于集采、一致性評價(jià)、藥品上市許可持有人（MAH）等市場(chǎng)格局的變化，無(wú)節制吃仿制藥紅利的時(shí)代已經(jīng)過(guò)去。仿制藥CRO的舊服務(wù)模式越來(lái)越內卷，普通仿制藥研發(fā)逐漸進(jìn)入微利時(shí)代，仿制藥CRO行業(yè)也面臨著(zhù)洗牌。再加上國家不斷出臺政策鼓勵藥品創(chuàng )新，傳統仿制藥CRO企業(yè)必須向創(chuàng )新藥轉型尋找新增量，才能在行業(yè)立于不敗之地。

“整個(gè)產(chǎn)業(yè)都被攪動(dòng)的時(shí)候，誰(shuí)也不可能獨善其身，沒(méi)有永遠的藍海，創(chuàng )新才是唯一出路。”趙利軍表示，“幾年之前，山東創(chuàng )新已經(jīng)將創(chuàng )新藥納入重點(diǎn)研發(fā)方向，依托仿制藥打開(kāi)市場(chǎng)，獲得持續、穩定的現金流，為高投入、長(cháng)周期的創(chuàng )新藥研發(fā)不斷造血。”

2021年，山東創(chuàng )新協(xié)助母公司施美藥業(yè)研發(fā)的仿制藥——手性降高血壓藥物苯磺酸左氨氯地平片通過(guò)一致性評價(jià)，開(kāi)創(chuàng )了無(wú)參比過(guò)評的先河。截至目前，該仿制藥仍是全球范圍內只在中國上市、未在國外主流國家上市的藥品。

苯磺酸左氨氯地平片通過(guò)一致性評價(jià)挑戰重重，最大的難題是需要解決在國家藥監局未公布參比制劑的情況下，篩選參比制劑，開(kāi)展生物等效性（BE）試驗的問(wèn)題。

為此，山東創(chuàng )新創(chuàng )造性地將自制品與左氨氯地平原研母藥（絡(luò )活喜），和中國第一款上市的左氨氯地平分別進(jìn)行了BE試驗；同時(shí)，成立項目攻關(guān)小組，與國際接軌，參照國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)會(huì )的標準和美國食品藥品監督管理局的505b2的審評路徑，結合中國新注冊標準開(kāi)展了對苯磺酸左氨氯地平全面的藥學(xué)研究，對藥品標準進(jìn)行提高。

一路披荊斬棘、突破重圍，歷時(shí)5年的時(shí)間，山東創(chuàng )新終取得里程碑勝利——旗下的2.5mg規格苯磺酸左氨氯地平片首家申報一致性評價(jià)并且首家過(guò)評。

以苯磺酸左氨氯地平片為開(kāi)端，山東創(chuàng )新自主立項并且研發(fā)了一系列的以氨氯地平為組份的復方制劑，如厄貝沙坦氨氯地平片、纈沙坦氨氯地平片等。同時(shí)，按照改良型創(chuàng )新藥的思路，山東創(chuàng )新立項和研發(fā)了一系列的以左氨氯地平為組份的復方制劑，對產(chǎn)品不斷進(jìn)行升級迭代，始終保持在手性降三高領(lǐng)域的細分行業(yè)領(lǐng)先地位。

“我們不僅要成為濟南CRO領(lǐng)域仿制藥的破題者，也爭取成為創(chuàng )新藥的先驅者。”趙利軍表示。經(jīng)過(guò)10多年的研發(fā)經(jīng)驗積累，200余個(gè)項目的技術(shù)沉淀，山東創(chuàng )新已成功申報并獲批化藥類(lèi)品種143項。目前，該公司的在研項目中，有1類(lèi)、2類(lèi)新藥20余個(gè)，3類(lèi)、4類(lèi)仿制藥150余個(gè)，降三高首仿藥30余個(gè)，原料藥項目60余個(gè)。該公司向客戶(hù)轉讓自主研發(fā)技術(shù)成果35項，旗下自研項目在CDE審評審批階段的有45項（含已完成成果轉化的16項）。

對于該公司的前景，趙利軍充滿(mǎn)信心，“在新質(zhì)生產(chǎn)力的背景下，對山東創(chuàng )新這類(lèi)以創(chuàng )新見(jiàn)長(cháng)的專(zhuān)精特新企業(yè)而言，勢必會(huì )乘著(zhù)這股東風(fēng)，用創(chuàng )新打開(kāi)企業(yè)競爭通道，研制出更安全、更有效、更便宜的藥品，讓老百姓買(mǎi)得起、能治病、保健康。”