6月6日，禮來(lái)在歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）年會(huì)上公布了GLP-1產(chǎn)品替爾泊肽（tirzepatide）用以治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）患者的II期臨床試驗(yàn)積極結(jié)果。或受此消息影響，禮來(lái)次日股價(jià)大漲12.7%，市值突破8000億美元。

緊接著，令行業(yè)期待已久的阿爾茨海默病抗體療法donanemab（多奈單抗）上市申請(qǐng)討論會(huì)，在6月10日如期開(kāi)展，且討論結(jié)果超出預(yù)期。11：0，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)（PCNS）全票通過(guò)支持禮來(lái)donanemab的有效性，且一致認(rèn)為其益處大于風(fēng)險(xiǎn)。截至美東時(shí)間6月10日，禮來(lái)股價(jià)再次大漲15%，目前市值達(dá)8221億美元。

值得一提的是，近3年禮來(lái)共有7次股價(jià)單日波動(dòng)大于5%，其中3次與donanemab藥有關(guān)，一次是II期結(jié)果公布，一次是競(jìng)對(duì)Aduhelm獲批，最后一次則是6月10日；還有2次與重磅減肥藥Tirzepatide有關(guān)。

以禮來(lái)的體量，要出現(xiàn)市值上的劇烈變化實(shí)為不易；且在全球藥企都在為免疫療法、腫瘤賽道打的“頭破血流”之際，禮來(lái)卻憑借AD和減肥殺出重圍，且在這兩個(gè)賽道里都沒(méi)能掌握先發(fā)優(yōu)勢(shì)，其成功之道值得深思。

需要指出的是，一方面，縱覽禮來(lái)的發(fā)展史，其早期開(kāi)拓歷程和美國(guó)醫(yī)藥發(fā)展史高度同頻；另一方面，其發(fā)展策略又迥異于其他規(guī)模相當(dāng)?shù)目鐕?guó)制藥巨頭，這種迥異既體現(xiàn)在其逆主流而行的發(fā)展戰(zhàn)略，也體現(xiàn)在其基于市場(chǎng)痛點(diǎn)的獨(dú)到選品眼光。這兩條線索相互交織，共同塑造了現(xiàn)在的禮來(lái)。

緊跟歷史風(fēng)口，雙擊社會(huì)痛點(diǎn)+市場(chǎng)痛點(diǎn)

禮來(lái)恰好誕生于美國(guó)化學(xué)制藥史、甚至美國(guó)歷史的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

在約200年的時(shí)間內(nèi)，對(duì)于定居北美海岸的歐洲移民而言，尚不存在藥品工業(yè)概念，也無(wú)藥品規(guī)模化生產(chǎn)的土壤，治療需求大多仰賴(lài)進(jìn)口和民間的混合藥品。北美藥品生產(chǎn)工業(yè)的萌芽來(lái)自美國(guó)獨(dú)立戰(zhàn)爭(zhēng)，普通藥劑師的配藥無(wú)法再滿足軍隊(duì)的需要，于是，賓西法尼亞的卡萊爾建立了實(shí)驗(yàn)室和倉(cāng)庫(kù)，以向軍隊(duì)供應(yīng)藥物。賓州也由此成為美國(guó)藥學(xué)的搖籃：賓州第一家醫(yī)院——賓西法尼亞醫(yī)院建立于1751年，第一個(gè)醫(yī)院藥學(xué)建立于1752年，第一個(gè)藥學(xué)院校賓州藥科學(xué)大學(xué)建立于1821年，也成為第一個(gè)藥物生產(chǎn)中心。

在此期間，美國(guó)專(zhuān)利藥（此“美國(guó)專(zhuān)利藥”并非現(xiàn)代意義上的，而是指這些藥生產(chǎn)者保持原料為秘密，并且夸大療效）工業(yè)的前身持續(xù)發(fā)展，由于專(zhuān)業(yè)醫(yī)生缺乏、醫(yī)患關(guān)系微妙；加之廣告業(yè)的快速崛起，給這類(lèi)“專(zhuān)利配方”制品提供了廣闊的市場(chǎng)。不過(guò)，由于許多藥品生產(chǎn)商用個(gè)人證明作為藥品有效性的依據(jù)，所以其中騙局重重。

1861年，美國(guó)南北戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)，同時(shí)作為藥劑師和軍人的禮來(lái)上校（即科隆納爾Eli Lilly）目睹了兵營(yíng)的慘狀：由于庸醫(yī)和假冒偽劣藥品的泛濫成災(zāi)，他親手組建的156人的炮兵連，還沒(méi)有戰(zhàn)斗就因疾病死去30人。禮來(lái)上校對(duì)戰(zhàn)時(shí)經(jīng)歷耿耿于懷，退伍后的他決定開(kāi)一家藥店，且是一家能榮獲藥劑師認(rèn)可、僅有藥劑公司才能生產(chǎn)的高品質(zhì)藥物的藥店，與魚(yú)龍混雜的“專(zhuān)利配方”江湖劃清界限。

1876年，禮來(lái)上校在印第安納波利斯市創(chuàng)立了禮來(lái)公司。作為一個(gè)家族公司，禮來(lái)將軍只有1400美元和自己、兒子Josiah及一個(gè)裝瓶工共3位員工，但禮來(lái)上校信念堅(jiān)定，對(duì)公司的管理嚴(yán)格，旨在立身正，確保自己的公司永遠(yuǎn)不會(huì)跟市場(chǎng)上唯利是圖的制品作坊同流合污。禮來(lái)的文化價(jià)值觀在創(chuàng)立初期已初見(jiàn)雛形。

很難說(shuō)禮來(lái)公司的誕生是一次偶然。南北戰(zhàn)爭(zhēng)前后，美國(guó)涌現(xiàn)出了一批與創(chuàng)始人同名的制藥企業(yè)。Frederick Stearns和E.R.Squibb & Sons（施貴寶）在戰(zhàn)爭(zhēng)之前就已經(jīng)建立，并成為北軍藥品的主要提供者。與此同時(shí)，藥劑師John Wyeth、William Warner、Louis Dohme和醫(yī)生Walter Abbott、William E. Upjohn紛紛建立藥品生產(chǎn)公司，無(wú)一不是以創(chuàng)始者的名字命名。

美國(guó)醫(yī)藥生產(chǎn)工業(yè)正逐漸塑形，醫(yī)藥生產(chǎn)從鄉(xiāng)村小工業(yè)向有組織的大工業(yè)過(guò)渡的時(shí)機(jī)已經(jīng)成熟。正在形成的工業(yè)和正在形成的職業(yè)自然而然聯(lián)系到了一起，他們對(duì)于質(zhì)量和拓展市場(chǎng)的需要都萬(wàn)分急切，助推如禮來(lái)一類(lèi)公司誕生。

總體而言，以下因素使美國(guó)醫(yī)藥生產(chǎn)工業(yè)得以產(chǎn)生：（1）市場(chǎng)對(duì)于純凈和標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的迫切需求；（2）伊利運(yùn)河及多條鐵路的誕生，讓醫(yī)藥原材料和最終產(chǎn)品的分配系統(tǒng)得以完善；（3）人口的大量增長(zhǎng)和生活質(zhì)量提高，公眾對(duì)健康的要求也在不斷提高。而1852年美國(guó)藥劑師協(xié)會(huì)的（the American Pharmacists Association，APha）正式建立，促成以上因素各得其位。

禮來(lái)開(kāi)始了流動(dòng)提取物和漿汁的生產(chǎn)。不過(guò)，禮來(lái)早期的藥物主要是治療瘧疾的奎寧。因?yàn)楸藭r(shí)衛(wèi)生條件不佳，瘧疾肆意，又因禮來(lái)藥品質(zhì)量高，生產(chǎn)方法科學(xué)，其業(yè)績(jī)?cè)诔闪⒊跗诰统时ㄊ皆鲩L(zhǎng)，贏得了很高的聲譽(yù)。解決公共衛(wèi)生中最為迫切且困擾患者的問(wèn)題，成為了禮來(lái)研發(fā)投入的方向。此后，禮來(lái)又推出了治療梅毒及某些類(lèi)型風(fēng)濕病和皮膚病的產(chǎn)品。1880年，銷(xiāo)售額直接翻了11倍，達(dá)到4.8萬(wàn)美元。

19世紀(jì)末到20世紀(jì)初，美國(guó)藥品生產(chǎn)工業(yè)主要由小的和區(qū)域性的公司組成，僅僅很少的企業(yè)，比如施貴寶和禮來(lái)，有布局全國(guó)的規(guī)劃，相較于其他醫(yī)藥企業(yè)而言，這兩家企業(yè)偏重于生產(chǎn)而非研發(fā)（這與禮來(lái)在后期的布局截然不同）。早在1879年，禮來(lái)上校就邀請(qǐng)胞弟加入公司銷(xiāo)售，將藥物向全美國(guó)推廣，禮來(lái)遍布全美的銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò)開(kāi)始鋪設(shè)，禮來(lái)也逐步向大型、現(xiàn)代化的制藥企業(yè)邁進(jìn)。

多元化并購(gòu)無(wú)解，專(zhuān)注突破性研發(fā)是為上策

第一次世界大戰(zhàn)對(duì)于美國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來(lái)了決定性的影響：美國(guó)宣布一眾德國(guó)產(chǎn)品，如撒爾弗散、普魯卡因和巴比妥的專(zhuān)利無(wú)效，推動(dòng)美國(guó)本土公司開(kāi)始建立研發(fā)業(yè)務(wù)。一開(kāi)始，研發(fā)主要限于證實(shí)質(zhì)量、純凈和化驗(yàn)。禮來(lái)正是在此時(shí)順應(yīng)潮流，建立了研發(fā)機(jī)構(gòu)，旨在追求純凈和應(yīng)用研究，且從此之后一發(fā)不可收拾。

1921年，多倫多大學(xué)的三位科學(xué)家麥克勞德、班廷和，成功從狗的胰臟中提取出胰島素。與此同時(shí)，禮來(lái)自誕生就延續(xù)的精準(zhǔn)選品眼光讓其選擇在第二年就與與多倫多大學(xué)就胰島素的商業(yè)化簽訂了合作協(xié)議。多倫多大學(xué)給予禮來(lái)公司一年多時(shí)間的“壟斷期”，然后允許其余企業(yè)生產(chǎn)、出售胰島素。

1923年，禮來(lái)推出首個(gè)胰島素產(chǎn)品Iletin。彼時(shí)糖尿病的用藥嚴(yán)重短缺，該藥一出就引起了巨大的社會(huì)震動(dòng)。擁有制造和銷(xiāo)售能力的禮來(lái)，迅速利用專(zhuān)利窗口期占領(lǐng)了北美的各大醫(yī)院和用戶的心智，奠定其在糖尿病治療領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

緊接著，1928年，禮來(lái)與哈佛大學(xué)的兩名科學(xué)家米諾特和墨菲合作推出用于治療惡性貧血和血液性疾病的“肝臟提取物343號(hào)”。1930年，禮來(lái)又與羅徹斯特大學(xué)的科學(xué)家惠普爾合作推出了“肝臟提取物55號(hào)”，這三位科學(xué)家因此斬獲諾貝爾獎(jiǎng)。

對(duì)于美國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，戰(zhàn)后是一個(gè)快速拓展期。而具體到禮來(lái)而言，新品研發(fā)帶來(lái)的甜頭足以讓企業(yè)重新考慮生產(chǎn)和研發(fā)的投入比。畢竟，有了諾獎(jiǎng)藥物的加持的禮來(lái)，銷(xiāo)售額在1932年已達(dá)到1300萬(wàn)美元，幾乎沒(méi)受到美國(guó)經(jīng)濟(jì)蕭條的影響。

鑒于新藥研發(fā)的商業(yè)潛力和社會(huì)需求，20世紀(jì)50年代后，禮來(lái)進(jìn)一步加大對(duì)藥物研發(fā)的投入，并大力拓展全球銷(xiāo)售網(wǎng)。于1952年上市之后，禮來(lái)在抗生素、胰島素、脊髓灰質(zhì)疫苗、鎮(zhèn)痛以及腫瘤均推出多款重磅產(chǎn)品。

禮來(lái)在新品研發(fā)上堅(jiān)持“突破性”，或許和其一度折戟于重心不明確的多元化發(fā)展有關(guān)。70年代，受石油危機(jī)的影響，醫(yī)藥化工行業(yè)陷入蕭條，盈利壓力讓禮來(lái)一度跟風(fēng)并購(gòu)，但營(yíng)收不利，迫使禮來(lái)加大研發(fā)投入，走一條不那么容易的路。

彼時(shí)的禮來(lái)放棄高風(fēng)險(xiǎn)去跟進(jìn)FIC靶點(diǎn)，而是主張?jiān)诜轮频倪^(guò)程中改進(jìn)，做更好的藥物，即me better藥物，集中火力攻擊突破性產(chǎn)品的me better藥物，使禮來(lái)的研發(fā)效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于同行。

上世紀(jì)70到80年代，禮來(lái)迎來(lái)了一系列藥物生產(chǎn)的繁榮期：1971年生產(chǎn)了一種抗生素Keflex；1977年推出了一種心臟藥物Dobutrex；1979年推出了Ceclor，成為世界上銷(xiāo)量最高的口服抗生素；此外，還有白血病藥物Eldisine、抗關(guān)節(jié)炎藥物Oraflex和一種鎮(zhèn)痛藥物Darvon。此外，禮來(lái)成為首批進(jìn)軍生物技術(shù)領(lǐng)域的制藥公司之一，在1982年推出了全球首款基于重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的藥物——人工胰島素。

1986年，禮來(lái)推出抑郁癥領(lǐng)域的革命性產(chǎn)品——百憂解，造就了公司發(fā)展史上的另一個(gè)重磅炸彈。其年銷(xiāo)售額超過(guò)20億美元，被《財(cái)富》雜志譽(yù)為“世紀(jì)之藥”。1990年初期，該部門(mén)給禮來(lái)貢獻(xiàn)了近20%的營(yíng)收，并在此后逐步提升到公司營(yíng)收的三分之一。戰(zhàn)略聚焦后的禮來(lái)實(shí)現(xiàn)了讓創(chuàng)新有的放矢。

新千年交接期，全球藥品市場(chǎng)高速增長(zhǎng)，為了迅速搶占市場(chǎng)，制藥巨頭間出現(xiàn)了一股合并潮。銷(xiāo)售額高速上漲，海外業(yè)務(wù)繁榮的禮來(lái)，卻對(duì)這種趨勢(shì)不予理會(huì)，而是繼續(xù)加大研發(fā)投入，成了當(dāng)時(shí)市場(chǎng)上的異類(lèi)。

研發(fā)占比一騎絕塵，助推下一個(gè)后發(fā)爆品

在抑郁癥和糖尿病領(lǐng)域遙遙領(lǐng)先的禮來(lái)，將目光瞄準(zhǔn)了阿爾茨海默病——一個(gè)隨著全球老齡化問(wèn)題加劇而進(jìn)入大眾視線的議題，并已經(jīng)成為公共衛(wèi)生問(wèn)題，且前行者屢次碰壁。2022年，《美國(guó)管理式醫(yī)療雜志》上的研究指出，與阿爾茨海默病治療相關(guān)的估計(jì)醫(yī)療費(fèi)用為3210億美元。對(duì)此，禮來(lái)推出donanemab并迅速開(kāi)展I期臨床。

禮來(lái)在 2012 年和 2016 年報(bào)告了阿爾茨海默病在研藥solanezumab的主要III期試驗(yàn)失敗，當(dāng)時(shí)正值對(duì)淀粉樣蛋白清除藥物的最后一波興趣高峰期。隨后，禮來(lái)于2013年solanezumab開(kāi)始的一項(xiàng)對(duì)患者進(jìn)行了10年隨訪的試驗(yàn)。

在美國(guó)和日本，禮來(lái)從2013年5月至2016年8月進(jìn)行了I期臨床研究。研究對(duì)象為輕度阿爾茨海默病患者，每位患者均進(jìn)行了陽(yáng)性淀粉樣蛋白PET掃描。結(jié)果為，較高劑量可使大腦中的蛋白質(zhì)斑塊減少40%。在solanezumab失敗的情況下立刻投入Plan B，可見(jiàn)禮來(lái)在這一領(lǐng)域的執(zhí)著。

在此期間，禮來(lái)開(kāi)啟了（相交其他跨國(guó)巨頭而言）保守的BD業(yè)務(wù)，宣布與韓美制藥共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化韓美的I期藥物布魯頓酪氨酸激酶抑制劑HM71224；并與信達(dá)生物達(dá)合作共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化后者至少三種治療方案；還要重啟與輝瑞公司有關(guān)非阿片類(lèi)止痛藥Tanezumab第III期試驗(yàn)的合作。

donanemab的II期試驗(yàn)在方法上與I期不同，持續(xù)時(shí)間、注射劑量和患者人數(shù)均有改變。值得一提的是，盡管缺乏詳細(xì)的數(shù)據(jù)分析，但結(jié)果令人鼓舞，臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)；且根據(jù)藥物不良反應(yīng)（iADRS）概述，評(píng)分與安慰劑組相似，無(wú)顯著差異。

效果良好的背后是禮來(lái)持續(xù)上漲的研發(fā)投入。2000-2017年間，禮來(lái)的平均研發(fā)投入是銷(xiāo)售額的21.03%，大幅高于制藥巨頭的平均水平，累計(jì)投入達(dá)700.2億美元。而從產(chǎn)品收入結(jié)構(gòu)看，禮來(lái)擅長(zhǎng)押注大爆款，銷(xiāo)售排名前3的藥物，銷(xiāo)售總額占比接近50%。

2021年，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)渤健開(kāi)發(fā)的Aduhelm（aducanumab）治療阿爾茨海默病患者，打破了AD新療法近20年的沉默。只是業(yè)內(nèi)質(zhì)疑聲紛紛，表示缺少證據(jù)證明其臨床效果。

于是，在禮來(lái)保持自我節(jié)奏的同時(shí)，市場(chǎng)氛圍逐步緊張，2022年成為關(guān)鍵的一年。艾伯維與合作伙伴Alector宣布阿爾茲海默病在研新藥AL003終止開(kāi)發(fā)，讓人清醒地意識(shí)到盡管在Aduhelm加速批準(zhǔn)后的一年中，神經(jīng)退行性疾病在藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域依舊面臨著殘酷的局面。但另一方面，羅氏的gantenerumab和渤健的lecanemab等在研新藥被行業(yè)寄予希望，前者也是屢敗屢戰(zhàn)的典范。

接下來(lái)成為一場(chǎng)追逐戰(zhàn)。

與禮來(lái)同樣執(zhí)著的還有渤健，雙方在布局阿爾茨海默病領(lǐng)域頗有相似之處：首款候選藥失利，下一款就立刻投入臨床。

2023年開(kāi)年，基于IIb期概念驗(yàn)證性臨床試驗(yàn) (BAN2401-G000-201) 結(jié)果，F(xiàn)DA在加速審批途徑下批準(zhǔn)了lecanemab的上市申請(qǐng)。不過(guò)，只有在輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆階段且在病理學(xué)上確認(rèn)存在Aβ的AD患者中才能進(jìn)行l(wèi)ecanemab治療。半年后，F(xiàn)DA官網(wǎng)顯示衛(wèi)材/渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的lecanemab（商品名：Leqembi）用于治療阿爾茨海默病的加速批準(zhǔn)已成功轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。這也意味著lecanemab成為了20年來(lái)首款獲得FDA完全批準(zhǔn)的AD新療法。

與此同時(shí)，禮來(lái)的donanemab披露III臨床結(jié)果，但一步的落后也讓其奮起直追。2024年6月的一致性投票結(jié)果，增加了donanemab獲批上市的可能性，也許在1-2個(gè)月后，就能看到FDA較積極的監(jiān)管審批決定。值得一提的是，donanemab走的是常規(guī)批準(zhǔn)途徑。此前， lecanemab則是先通過(guò)FDA加速批準(zhǔn)上市，再轉(zhuǎn)成傳統(tǒng)批準(zhǔn)。

不止如此，禮來(lái)的下一代Aβ單抗remternetug也已進(jìn)入III期臨床階段。Ib期研究顯示，remternetug表現(xiàn)出深度斑塊清除能力，所有劑量組都出現(xiàn)了劑量依賴(lài)性的淀粉樣蛋白減少。

禮來(lái)的另一大明星產(chǎn)品替爾泊肽也有望在今年實(shí)現(xiàn)突破，III期研究有望揭開(kāi)謎底，其與司美格魯肽在減重方面形成競(jìng)爭(zhēng)，并再度與諾和諾德展開(kāi)角逐。

圖片源自禮來(lái)年報(bào)

特立獨(dú)行，突出重圍

從19世紀(jì)發(fā)展至今，有“穩(wěn)重刻板印象”的禮來(lái)在2018年迎來(lái)業(yè)績(jī)和股價(jià)飛升，收購(gòu)也隨之密集。禮來(lái)圍繞GLP-1為代表的代謝領(lǐng)域挖深護(hù)城河，夯實(shí)糖尿病領(lǐng)域地位的同時(shí)，拓展減肥賽道，一路推進(jìn)市值增長(zhǎng)。此外，禮來(lái)在腫瘤、免疫以及罕見(jiàn)病等方向同步出擊，大面積拓展管線。

在過(guò)去的20多年間，藥品市場(chǎng)擴(kuò)大了近7倍，但禮來(lái)的銷(xiāo)售額只增加了4倍，沒(méi)有跑贏“大盤(pán)”。但在糖尿病、抑郁癥、阿爾茲海默癥、腫瘤這些疾病上都穩(wěn)打穩(wěn)扎、持續(xù)深耕，甚至有不突破不罷休的氣勢(shì)，在一眾依靠并購(gòu)成長(zhǎng)的企業(yè)中，顯得特立獨(dú)行。

在依靠外企并購(gòu)成長(zhǎng)的諾華、羅氏、等公司面前，依靠不斷提升研發(fā)投入，堅(jiān)持企業(yè)內(nèi)部生長(zhǎng)的禮來(lái)，的確是一個(gè)特殊的存在。這種缺少大風(fēng)大浪的商業(yè)合作，或許讓禮來(lái)缺乏戲劇性，卻也讓禮來(lái)的產(chǎn)品同時(shí)具備學(xué)術(shù)研究和資本市場(chǎng)的口碑。

轉(zhuǎn)載來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng) 作者：寧晨