曾為阿爾茲海默病治療領(lǐng)域帶來(lái)曙光的Aduhelm在上市三年后被放棄。

當地時(shí)間2024年1月31日，美國渤健公司（BIIB.US）宣布會(huì )重新安排其在阿爾茲海默病（Alzheimer disease，AD）領(lǐng)域的資源，將停止阿爾茲海默病治療藥物Aduhelm（通用名aducanumab，阿杜那單抗）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，將所有權利歸還發(fā)明該藥物的瑞士藥企Neurimmune。

渤健還將終止一項名為Envision的臨床研究。Aduhelm于2021年6月獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）“加速批準”上市，那是自2003年以來(lái)，FDA首次批準阿爾茲海默病新藥上市。根據FDA的要求，渤健需要在A(yíng)duhelm上市后進(jìn)行4期驗證性研究，即Envision研究。

渤健在公告中表示，通過(guò)移交Aduhelm，公司將為L(cháng)eqembi（通用名lecanemab，侖卡奈單抗）的開(kāi)發(fā)騰出資源。Leqembi由渤健和日本衛材藥業(yè)合作開(kāi)發(fā)，于2023年7月獲FDA“完全批準”上市，為20年來(lái)首款獲FDA完全批準的阿爾茲海默病新藥。此外，渤健還將加速開(kāi)發(fā)靶向tau蛋白的反義寡核苷酸（ASO）療法BIIB080和口服小分子抑制劑BIIB113。

阿爾茲海默病俗稱(chēng)“老年癡呆癥”，是一種神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)于65歲以上人群，患者通常會(huì )出現記憶力衰退、學(xué)習能力減弱、情緒調節障礙、運動(dòng)能力喪失等癥狀。目前全球約有5000萬(wàn)人罹患此病。

阿爾茲海默病被認為是新藥研發(fā)的“黑洞”，其發(fā)病機制至今未明，目前針對該疾病的藥物研發(fā)都是基于各種假說(shuō)進(jìn)行的，包括大腦β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經(jīng)纖維纏結、神經(jīng)炎癥、顱腦外傷等。Aduhelm和Leqembi都是基于β-淀粉樣蛋白假說(shuō)開(kāi)發(fā)的單克隆抗體藥物。

美國藥品研究和制造商協(xié)會(huì )（PhRMA）的一份報告顯示，過(guò)去20年間，研發(fā)治療和預防阿爾茲海默病藥物的嘗試失敗約146次，投入超6000億美元研發(fā)費用，失敗的臨床藥物超過(guò)300種，失敗率高達99.6%。

一款爭議不斷的藥物

Aduhelm的研發(fā)和上市之路充滿(mǎn)爭議。

2005年，在瑞士阿爾卑斯山舉行的一場(chǎng)科學(xué)峰會(huì )上，Neurimmune公司的研究人員制定了一項計劃——通過(guò)研究那些高齡而未患癡呆癥的人來(lái)尋找阿爾茲海默病新療法。

他們選擇的方向是清除β-淀粉樣蛋白。β-淀粉樣蛋白是人體自己產(chǎn)生的物質(zhì)，在健康人的大腦內可以被清除，但在人腦老化的過(guò)程中，它會(huì )在腦內過(guò)度沉積，形成有毒的斑塊，破壞神經(jīng)細胞，導致認知功能受損。科學(xué)家們針對這一現象展開(kāi)大量研究，發(fā)現雖然可以成功減少或清除β-淀粉樣蛋白，但卻無(wú)法干預患者的認知能力衰退，使“淀粉樣蛋白假說(shuō)”蒙上陰影。

Neurimmune的研究人員發(fā)現，健康的老年人天然具有抗淀粉樣蛋白抗體，于是他們在實(shí)驗室中復制這種抗體，開(kāi)發(fā)出了Aduhelm。它能夠選擇性地與阿爾茲海默病患者大腦中的β-淀粉樣蛋白沉積結合，然后通過(guò)激活免疫系統，清除患者大腦中的β-淀粉樣沉積蛋白。

2007年，渤健從Neurimmune引進(jìn)了Aduhelm，同年攜手衛材在全球范圍內合作開(kāi)展該藥物的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

2015年，一項200人入組的小型安慰劑對照研究顯示，Aduhelm顯著(zhù)減少了阿爾茲海默病患者大腦中的淀粉樣斑塊，而且似乎減緩了患者認知能力下降的進(jìn)程。這項試驗出人意料的成功為阿爾茲海默病治療領(lǐng)域帶來(lái)曙光。

隨后，渤健開(kāi)啟兩項設計思路相同的3期臨床試驗，分別為Emerge和Engage，共招募了約3300名阿爾茲海默病患者。這兩項試驗旨在驗證使用Aduhelm治療18個(gè)月后，其減緩認知能力衰退的效果是否比安慰劑更好。

2019年3月，渤健披露了前述兩項試驗相互矛盾的中期結果，在Emerge研究中，主要終點(diǎn)指標顯示出治療趨勢，而在Engage研究中，主要終點(diǎn)指標沒(méi)有統計學(xué)意義。當年3月21日，渤健承認Aduhelm的失敗，并宣布中止兩項試驗。

但當時(shí)的渤健首席科學(xué)家阿爾·桑德羅克（Al Sandrock）沒(méi)有放棄，通過(guò)深入研究原始數據，他認為無(wú)效分析是一個(gè)巨大的錯誤，Aduhelm可能有效。2019年春天，渤健發(fā)起一項名為“瑪瑙計劃”（Project Onyx）的秘密行動(dòng)，以挽救Aduhelm。

2019年5月，桑德羅克聯(lián)系FDA神經(jīng)科學(xué)主管比利·鄧恩（Billy Dunn），在一場(chǎng)神經(jīng)病學(xué)會(huì )議上，兩人進(jìn)行了一場(chǎng)非正式會(huì )議。桑德羅克闡明了Aduhelm可能減緩阿爾茲海默病進(jìn)展的觀(guān)點(diǎn)，希望鄧恩可以幫助他將藥物推進(jìn)上市。

隨后6個(gè)月，FDA和渤健合作收集和分析Aduhelm的數據，并納入擬上市申請中。這引起美國國會(huì )的注意，國會(huì )隨后對該過(guò)程展開(kāi)調查，稱(chēng)該過(guò)程“充斥著(zhù)違規行為”，包括不恰當的合作和未公開(kāi)的互動(dòng)，引發(fā)國會(huì )對“FDA失誤的嚴重擔憂(yōu)”。

2019年10月，渤健披露了3285名實(shí)際入組的參與者的受試結果，Engage研究仍未顯示出治療意義，Emerge研究的高劑量組具有顯著(zhù)的治療意義，與安慰劑相比，改善認知功能的主要終點(diǎn)指標——臨床癡呆評定量表（CDR-SB）評分減少22%。

基于這一結果，渤健向FDA提交Aduhelm的上市申請，但被FDA專(zhuān)家委員會(huì )以壓倒性票數否決。

在2020年12月5日舉行的一場(chǎng)聽(tīng)證會(huì )上，英國阿爾茲海默病協(xié)會(huì )（British Alzheimer's Association）對Aduhelm的有效性表示懷疑，而美國阿爾茲海默病協(xié)會(huì )（American Alzheimer's Association）強烈建議FDA批準該藥物上市。

2021年6月7日，根據可使用生物標志物替代治療終點(diǎn)的加速批準原則，FDA不顧獨立專(zhuān)家委員會(huì )的反對，加速批準Aduhelm上市，并表示該藥物適用于所有阿爾茲海默病患者，而不僅僅是臨床試驗所包含的早期阿爾茲海默病患者。這導致一名FDA專(zhuān)家委員會(huì )成員辭職抗議，他稱(chēng)這“可能是美國近代史上最糟糕的藥物批準決定”。

在上市前定價(jià)時(shí)，渤健聘請第三方機構對25家保險公司和120名神經(jīng)科醫生進(jìn)行調研，測試他們對不同價(jià)格的反應。最終報告顯示，如果想讓更多的患者有藥可用，每年的費用應為15000-20000美元；如果想減少付款人和醫生的抵制，定價(jià)應低于40000美元/年；如果想收入最大化，定價(jià)應超過(guò)40000美元/年。

渤健最終為Aduhelm定價(jià)56000美元/年，引發(fā)神經(jīng)學(xué)家的憤怒，并直接影響到對Aduhelm的需求。獲批一個(gè)月后，渤健主動(dòng)要求FDA限制Aduhelm的適應證范圍，表明該藥物僅適用于早期阿爾茲海默病患者。

Aduhelm的安全性也引發(fā)不少擔憂(yōu)。除腦出血和腦腫脹外，FDA的不良事件報告系統（FAERS）在2021年12月首次報告4例接受過(guò)該藥物治療的患者被診斷為ARIA（淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常），最為嚴重的一例是死亡。2022年，又有3例死亡病例被報告。

2022年初，衛材宣布放棄Aduhelm，將該產(chǎn)品全權交給渤健，兩家公司后來(lái)又共同推進(jìn)同機制藥物L(fēng)eqembi的研發(fā)。

商業(yè)化失敗并面臨強大對手

渤健放棄Aduhelm不是一個(gè)令人意外的決定。由于前述種種爭議，該藥上市后業(yè)績(jì)慘淡。從上市到2021年底，其銷(xiāo)售額僅為300萬(wàn)美元；2022年全年，該藥的銷(xiāo)售額為480萬(wàn)美元；2023年前9個(gè)月，銷(xiāo)售額不足1100萬(wàn)美元。

在商業(yè)化成績(jì)不佳的情況下，繼續進(jìn)行Envision研究是一種負擔。該試驗預計到2026年才能初步完成試驗，需投入的費用不菲。

渤健這兩年的總體業(yè)績(jì)并不樂(lè )觀(guān)。2022年，該公司全年營(yíng)收101.73億美元，同比下降7%；2023年上半年營(yíng)收49.19億美元，同比下滑4%，凈利潤為9.81億美元，同比下滑23.2%。2023年7月，渤健發(fā)布“Fit for Growth”計劃，裁員上千人。

另一方面，阿爾茲海默病賽道“追兵將至”，迫使渤健不得不將有限的資源投入Leqembi。2023年7月6日，FDA宣布完全批準Leqembi上市，使其成為20年來(lái)首款被FDA完全批準的阿爾茲海默病新藥。《科學(xué)》（Science）雜志將其列入2023年度十大科學(xué)突破之一。

與Aduhelm不同，Leqembi在臨床試驗中的有效性較為明確。Leqembi的3期臨床試驗數據顯示，在使用該藥物18個(gè)月后，主要療效終點(diǎn)（臨床癡呆量表評分）平均下降1.21分，安慰劑組平均下降1.66分（評分降低越少表示病情進(jìn)展越慢），相當于Leqembi可延緩疾病進(jìn)展27%。

2024年1月9日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）宣布批準Leqembi在中國上市，商品名為“樂(lè )意保”。據北京日報報道，該藥將于2024年7月中旬在中國上市，預計定價(jià)2508元。

美國跨國藥企禮來(lái)（LLY.US）的Donanemab被認為是下一個(gè)最有希望獲批上市的阿爾茲海默病新藥，成為L(cháng)eqembi的有力競爭者。2023年7月17日，禮來(lái)公布Donanemab的3期臨床研究結果，該藥可使輕度癡呆患者認知能力下降速度減緩35%，使疾病進(jìn)入下一階段的風(fēng)險下降39%。

據悉，FDA已授予Donanemab生物制品許可申請（BLA）優(yōu)先審評資格，如果進(jìn)展順利，該藥預計將于2024年下半年獲批上市。據國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)2023年11月14日公示，該藥物在中國的新藥上市申請已被擬納入優(yōu)先審評。

文章來(lái)源：澎湃新聞

作者：曹年潤