CD47一直被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是繼PD-1之后免疫治療領(lǐng)域的又一潛力“吸金”靶點(diǎn)，雖然包括吉利德科學(xué)、艾伯維、羅氏、輝瑞在內(nèi)的多家跨國(guó)藥企紛紛下注，但至今，世界上并未有成藥出現(xiàn)。

日前，在CD47領(lǐng)域研發(fā)靠前的吉利德在公布一季度財(cái)報(bào)的同時(shí)，更新了管線進(jìn)展，其中關(guān)于CD47單抗Magrolimab的6項(xiàng)實(shí)體瘤臨床被全部剔除。2020年3月份，吉利德科學(xué)擲下49億美元重金收購(gòu)了專門研究針對(duì)CD47靶點(diǎn)免疫療法的ForthSeven，Magrolimab正是FortySeven的主要項(xiàng)目。

而此次的“認(rèn)輸”出局，不僅是這筆巨額投資的失利，也引發(fā)業(yè)內(nèi)對(duì)于CD47靶點(diǎn)成藥性的討論。

5月9日，這家在CD47靶點(diǎn)上下了重注的國(guó)內(nèi)研發(fā)型企業(yè)宜明昂科（01541.HK）在上海舉辦了首屆研發(fā)日。對(duì)于多家跨國(guó)藥企在CD47靶點(diǎn)折戟對(duì)中國(guó)企業(yè)的研發(fā)和融資進(jìn)度會(huì)是否會(huì)產(chǎn)生影響？

宜明昂科創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)田文志博士向藍(lán)鯨財(cái)經(jīng)表示，從兩方面來(lái)看，首先，吉利德的研發(fā)終止確實(shí)會(huì)讓業(yè)內(nèi)對(duì)于CD47靶點(diǎn)的成藥性產(chǎn)生懷疑，醫(yī)藥融資目前正處于淡期，市場(chǎng)普遍都會(huì)比較謹(jǐn)慎，疊加這個(gè)壞消息對(duì)賽道內(nèi)的企業(yè)來(lái)說(shuō)融資和議價(jià)確實(shí)會(huì)產(chǎn)生一定影響；不過(guò)，從正面來(lái)看，一旦哪家公司能跑出來(lái)，競(jìng)爭(zhēng)壓力也會(huì)變小。

公開數(shù)據(jù)顯示，全球處于臨床研究階段的CD47藥物已經(jīng)超過(guò)100個(gè)。終止或暫停研發(fā)的不只是吉利德。2023年，艾伯維與天境生物全面終止合作，其中就包括CD47單抗在研藥物來(lái)佐利單抗（lemzoparlimab）。此外，2018年7月，新基公司也宣布終止CD47單抗CC-90002的Ⅰ期臨床，血液毒性嚴(yán)重不良反應(yīng)是終止的原因。

CD47是一個(gè)關(guān)鍵的巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)，在多種腫瘤細(xì)胞表面都有表達(dá)，其通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合，傳遞“別吃我”信號(hào)，從而使其逃逸巨噬細(xì)胞的攻擊。為了應(yīng)對(duì)這一情況，各大藥企們開始著眼于研究針對(duì)CD47靶點(diǎn)的藥物，希望通過(guò)阻斷巨噬細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的信號(hào)交流，全面激活巨噬細(xì)胞以殺滅癌細(xì)胞。

不過(guò)，“CD47除了在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，也在血細(xì)胞，尤其是紅細(xì)胞表面表達(dá)，而抗體的高親和力導(dǎo)致其與紅細(xì)胞不可避免地結(jié)合。即使有的抗體通過(guò)設(shè)計(jì)優(yōu)化減少跟紅細(xì)胞的結(jié)合，但也很難避免與其它血液細(xì)胞結(jié)合帶來(lái)的‘抗原沉默’效應(yīng)，即：由于親和力過(guò)高，受體占位太強(qiáng)，藥物進(jìn)入血液后先與正常血細(xì)胞結(jié)合。為了使足夠的藥物能進(jìn)入腫瘤部位發(fā)揮療效，必須加大劑量，從而增加了安全性風(fēng)險(xiǎn)。而相比起其他CD47抗體通常的20-45mg/kg用藥劑量，我們的核心產(chǎn)品IMM01為融合蛋白，由于其CD47結(jié)合結(jié)構(gòu)域經(jīng)過(guò)特別改造能夠使其避免與人體紅細(xì)胞結(jié)合，臨床用藥劑量?jī)H為2.0mg/kg，在確保療效的同時(shí)兼顧了良好的安全性”田文志解釋。

在中國(guó)，宜明昂科幾乎是唯一一家主要圍繞CD47靶點(diǎn)構(gòu)建差異化產(chǎn)品組合的研發(fā)公司。根據(jù)年報(bào)的披露，該公司已開發(fā)出包含14款創(chuàng)新候選藥物的在研管線，并有8個(gè)正在進(jìn)行的臨床項(xiàng)目，包括新一代CD47靶向分子（SIRPα-Fc融合蛋白）及基于CD47的雙特異性分子等。

對(duì)于該公司是否能在多家跨國(guó)企業(yè)都研發(fā)失利的情況下，跑出第一款成藥，田文志表示，對(duì)其管線中研發(fā)進(jìn)度最快的IMM01（替達(dá)派西普）頗有信心，該款備選藥物進(jìn)行差異化設(shè)計(jì)，通過(guò)雙重作用機(jī)制充分激活巨噬細(xì)胞，即干擾CD47/SIRPα相互作用阻斷“別吃我”信號(hào)，并通過(guò)激活巨噬細(xì)胞的Fcγ受體傳遞“吃我”信號(hào)。此外，IMM01的CD47結(jié)合結(jié)構(gòu)域經(jīng)過(guò)特別改造能夠避免與人體紅細(xì)胞（RBC）結(jié)合，這會(huì)避免研發(fā)經(jīng)常出現(xiàn)的血液毒性副作用問(wèn)題。

對(duì)于這款產(chǎn)品的開發(fā)進(jìn)展和策略，田文志介紹，目前IMM01的三個(gè)適應(yīng)癥二期臨床入組已經(jīng)全部完成，其中和百濟(jì)的PD-1抗體替雷利珠單抗聯(lián)用，前期經(jīng)過(guò)PD-(L)1治療以后復(fù)發(fā)耐藥的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥已經(jīng)拿到了三期注冊(cè)臨床的許可，目前正在啟動(dòng)中。

“根據(jù)CDE的反饋，如果III期臨床的中期分析數(shù)據(jù)能夠達(dá)到一定的界值，我們可能有機(jī)會(huì)申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市。”田文志說(shuō)，“另外，慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML）適應(yīng)證由于是罕見病，CDE給出的反饋是，在國(guó)內(nèi)中期分析數(shù)據(jù)達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)有可能申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市。”

“我們目前的策略是，先從小病種切入，先證明CD47的可成藥性，這對(duì)于后續(xù)擴(kuò)充適應(yīng)癥和后續(xù)的融資或者BD議價(jià)都是非常重要的。目前環(huán)境下，Biotech一定要集中優(yōu)勢(shì)兵力去做攻堅(jiān)戰(zhàn)，不可能說(shuō)全面鋪開。此外，融資、BD也在同步進(jìn)行中。”田文志表示。

轉(zhuǎn)載來(lái)源：藍(lán)鯨財(cái)經(jīng) 作者：屠俊