2020年9月，Biotech最熱的公司當屬嘉和生物，它即將在港股上市：手中一把漂亮的管線(xiàn)；明星資本高瓴加持。上市時(shí)，它的配售熱度前無(wú)古人、后無(wú)來(lái)者，申請人數近50萬(wàn)，認購倍數達到1247倍，一手中簽率僅3%；暗盤(pán)交易火爆，富途暗盤(pán)最高觸及45港元。上市當天，每股24港元,開(kāi)盤(pán)每股29.2港元,大漲21.67%,市值超140億港元。

那個(gè)時(shí)候，入局的股東越來(lái)越多，卻沒(méi)人急著(zhù)退出，“沒(méi)有一個(gè)人不看好嘉和的未來(lái)”。

不過(guò)短短三年半時(shí)間，嘉和生物最新的動(dòng)向是在2024年3月份，其CDK4/6抑制劑用于晚期乳腺癌一線(xiàn)治療的NDA申請獲受理。這一消息，已不能給已跌到1港元多的嘉和股價(jià)帶來(lái)一絲波瀾。

除此之外最多的消息就是裁員。截止到2023年底，嘉和員工從264人縮減至104人，是上市藥企中減員比例最高（60.61%）的一家。這還不算完。據業(yè)內人士透露，2024年第一季度嘉和各個(gè)部門(mén)繼續裁員，只留少部分員工維持公司運營(yíng)。

嘉和生物現在的處境確實(shí)艱難。2021年-2023年，嘉和生物凈虧損超過(guò)22億，把IPO融到的26億港元燒得差不多，還沒(méi)有進(jìn)入商業(yè)化階段。

第一大股東高瓴資本減持醫藥股的趨勢不變，成為懸在嘉和頭上的達爾摩斯之劍。嘉和生物是被高瓴一手捧上神壇的，如果高瓴撤出，會(huì )有許多投資者跟隨減持自己手上的股票，導致大量資金流出公司。

當初爭搶嘉和生物股權的投資人們，或許沒(méi)想過(guò)會(huì )有這一天。

嘉和生物創(chuàng )辦于2007年，出資方惠生集團把在安進(jìn)擔任工藝開(kāi)發(fā)部科學(xué)總監的周新華請回來(lái)當CEO。周新華帶領(lǐng)下，嘉和生物早早開(kāi)始布局有重磅潛力的生物類(lèi)似藥產(chǎn)品線(xiàn)。

2013年，嘉和生物吸引了沃森的注意。沃森解除了向抗體藥物公司上海豐茂增資1.02億并控股51%股權的合作協(xié)議，轉而斥資2.92億元拿下安勝投資和惠生投資所持的嘉和63.48%股權。

沃森趕上了嘉和最好的時(shí)候，投資期間，嘉和的對賭業(yè)績(jì)承諾完成率高達120%。意外的是，沃森生物在2018年向高瓴轉讓部分嘉和生物的股權，使得高瓴成為公司第一大股東。當時(shí)都道沃森已經(jīng)不看好嘉和。但一位知情人士表示，沃森的減持其實(shí)是以退為進(jìn)，讓出控股權，讓更大的資本力量托舉嘉和。“當時(shí)不管是嘉和的股東，還是管理層，都滿(mǎn)懷期待認為嘉和的未來(lái)，值得更有資源和光環(huán)的資本進(jìn)場(chǎng)。高瓴在當年是眾望所歸。”

至于嘉和由盛到衰的轉折，要從PD-1說(shuō)起。

1、PD-1路線(xiàn)之爭

17、18那兩年，CDE化藥臨床部門(mén)相關(guān)負責人在多個(gè)全國性大會(huì )上呼吁企業(yè)應根據新藥作用機制的特點(diǎn)，積極開(kāi)發(fā)臨床急需的適應癥，不要盲目跟風(fēng)在已有小瘤種中開(kāi)展大量重復研究。

當時(shí)的背景是國內有100多家藥企扎堆免疫治療藥物PD-1抑制劑的研發(fā)，首批申報的適應癥都是小瘤種，但療效較好的霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤，包括已上市的3個(gè)國產(chǎn)PD-1單抗。

但嘉和生物實(shí)實(shí)在在地把這句話(huà)聽(tīng)進(jìn)心里。

原本嘉和生物在7-8個(gè)適應癥之間猶豫。參會(huì )回來(lái)后，嘉和開(kāi)了一場(chǎng)20多個(gè)人的內部會(huì )議，在座的還有泰格、沃森等投資方的人，探討PD-1（GB226）的適應癥開(kāi)發(fā)策略。

據悉，當時(shí)的臨床開(kāi)發(fā)負責人提出一個(gè)大膽的方案，避開(kāi)黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤兩種小適應癥，也避開(kāi)肺癌、肝癌、食管癌等常見(jiàn)的適應癥，沖擊復發(fā)性/難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。

盡管尋找差異化布局是后發(fā)PD-(L)1普遍選擇的策略，但PTCL實(shí)在是一個(gè)不小的挑戰，整體預后差，復發(fā)難治患者尤為如此，且患者普遍年齡較大，能夠耐受的治療選擇有限，中國境內乃至全球都沒(méi)有申請這一適應癥的PD-1單抗。

嘉和內部以比較大的優(yōu)勢通過(guò)了這一方案。當時(shí)的股東方曾表達過(guò)反對，他們建議“照葫蘆畫(huà)瓢”，別家怎么做就做什么，選擇療效較好的適應癥先把產(chǎn)品推上市再說(shuō)。后來(lái)他們試圖通過(guò)換掉臨床開(kāi)發(fā)負責人改變這一決定，也沒(méi)有如愿。

一開(kāi)始很順利，嘉和提交的上市申請獲藥監局受理后七天就被納入優(yōu)先審評名單。嘉和樂(lè )觀(guān)地預計GB226能夠在2021年3季度獲批上市，于是當年5月份開(kāi)始搭建商業(yè)化團隊。

組建好180多人的商業(yè)化團隊后，GB226卻遲遲沒(méi)有獲批。嘉和后來(lái)給的解釋是，外周T細胞淋巴瘤包括有超過(guò)20種亞型，各亞型發(fā)病機制非常復雜，部分亞型發(fā)病機制尚不明確。目前全球沒(méi)有PD-1產(chǎn)品被批準用于PTCL的治療，所以國家藥監局藥審中心（CDE）對于相關(guān)適應證產(chǎn)品的審評就更為謹慎。

嘉和在數據上反復地糾結，最終沒(méi)有說(shuō)服CDE。2023年6月，嘉和迎來(lái)最后的宣判，GB226成為第一個(gè)被拒絕上市的國產(chǎn)PD-1。

反觀(guān)那些選擇“先推上市再說(shuō)”的藥企，還不等拓展更多適應癥，產(chǎn)品銷(xiāo)售已經(jīng)快速放量。雖然存在爭議，晚期腫瘤治療中超適應癥用藥的現象普遍存在，當出現疾病沒(méi)有救治藥物時(shí)，醫生在臨床中一般會(huì )嘗試超適應癥用藥，將未經(jīng)藥監局審批的藥投入臨床使用，以幫助緩解癥狀。因此藥企的銷(xiāo)售策略有一定的靈活空間，在快速釋放的PD-1銷(xiāo)量里，有很大一部分來(lái)自超適應癥使用。

當年的嘉和在PD-1上傾注了對創(chuàng )新的理想和追求，不想在銷(xiāo)售策略上做這樣的嘗試。然而，當理想被現實(shí)打敗時(shí)，一位嘉和的研發(fā)人員后來(lái)也無(wú)奈承認，“現在看起來(lái)照葫蘆畫(huà)瓢可能是對的。”

2、高瓴入局

嘉和的一位管理層回憶，當管線(xiàn)布局搭建好之后，大家都有一個(gè)共識。一個(gè)公司的發(fā)展只靠科學(xué)家創(chuàng )始人可能不夠，它后續的發(fā)展，需要“更有資源和力量的資本方加入”。當時(shí)高瓴在創(chuàng )新藥投資領(lǐng)域，手筆極大，能撬動(dòng)的資源很多。“只要高瓴出面，什么樣的人才都能挖到。”當年，高瓴能夠入局一家公司，是那家公司的榮耀，“尤其在后續融資和上市上，高瓴的光環(huán)會(huì )帶來(lái)實(shí)在的好處。”

高瓴拿到嘉和控股權之后，開(kāi)始為嘉和在資本市場(chǎng)“搭臺”，先是領(lǐng)投上市前的B輪融資，后來(lái)作為港股IPO的基石投資者。

但高瓴送給嘉和的禮物在暗中標好了價(jià)格。那幾年嘉和管理團隊的“換血”就有高瓴的手筆。

2018年9月，高瓴資本負責生物制藥的合伙人，正式向周新華提出交接的要求。于是，周新華從擔任10年的首席執行官卸任,退居首席科學(xué)家。CEO的接力棒，先交給徐卓，后來(lái)交給郭峰。原本負責臨床開(kāi)發(fā)的負責人沒(méi)有升任CMO，而是被另一家股東找的人頂了位置。“那位臨床負責人在諾華時(shí)，是腫瘤轉化醫學(xué)部全球項目臨床開(kāi)發(fā)負責人，水平很高，但股東找借口不見(jiàn)他。”一位曾在嘉和工作的科研人員回憶。

期間還有前德意志銀行董事總經(jīng)理胡琦勇出任CFO、前羅氏制藥中國企業(yè)事務(wù)和市場(chǎng)準入及渠道管理副總裁陳文德出任COO。陣容之豪華，符合高瓴一貫的審美。

PD-1之后，嘉和在高瓴的指導下，走向另一個(gè)極端——重押第一大癌乳腺癌。嘉和原本有兩條HER2靶向管線(xiàn)，單抗GB221和ADC藥物GB251。高瓴繼續布局乳腺癌另一個(gè)重要靶點(diǎn)CDK4/6，2020年6月以4600萬(wàn)美元的價(jià)格引進(jìn)一款CDK4/6抑制劑lerociclib。

為了給乳腺癌管線(xiàn)讓路，嘉和舍棄了從美國銳意引進(jìn)的靶向IL-6細胞因子的自身免疫藥物GB224（RYI-008）。GB224具有FIC潛質(zhì)，嘉和不僅沒(méi)投入資源，后期直接將管線(xiàn)權益退回。

高瓴是希望未來(lái)產(chǎn)品商業(yè)化能夠產(chǎn)生一定協(xié)同作用。但一位嘉和曾經(jīng)的研發(fā)人員非常不解，高瓴想要做大做強，也要看看嘉和有沒(méi)有這么大的骨架。乳腺癌是全球第一大癌，即使不論國際競爭，在國內市場(chǎng)都面臨激烈競爭。僅從概率來(lái)看，嘉和想要脫穎而出的可能性不大。

嘉和原班人馬都覺(jué)得這一策略不妥，但當時(shí)已經(jīng)沒(méi)有話(huà)語(yǔ)權了。

確實(shí)如這位研發(fā)人員所想，所有乳腺癌布局者都遭遇了HER2ADCDS-8201的沖擊。不僅是乳腺癌領(lǐng)域，所有與HER2相關(guān)的癌癥領(lǐng)域，DS-8201都堪稱(chēng)勁敵。

如今HER單抗GB221和ADC藥物GB251停滯，CDK4/6抑制劑GB491商業(yè)化情況未卜，也不符合當初的設想。

嘉和生物前期鋪設了一條生物類(lèi)似藥、metoo、FIC層層遞進(jìn)的路徑，兼顧短期、中期、長(cháng)期的商業(yè)化目標。高瓴的做法打破了原本計劃。資源過(guò)于其中某一領(lǐng)域時(shí)，風(fēng)險也在無(wú)形中提高了，變成一局定勝負的豪賭。

科學(xué)家有自己的堅持，資本家也有自己的野心，兩種思維方式難免打架。問(wèn)題是，嘉和生物嘗試了兩種路線(xiàn)，結果卻殊途同歸，誰(shuí)也沒(méi)拿出臨床數據證明自己。

3、臨床拖后腿

生物類(lèi)似藥是嘉和生物的根基。上市的時(shí)候，嘉和的15條管線(xiàn)中進(jìn)展最快的三條管線(xiàn)都屬于生物類(lèi)似藥，分別是GB221曲妥珠單抗類(lèi)似藥、GB242英夫利昔單抗類(lèi)似藥、GB241利妥昔單抗類(lèi)似藥，均已進(jìn)入臨床III期。

一位熟悉嘉和的業(yè)內人士稱(chēng)，“這幾款是可以沖擊首仿或者二仿的。而且當時(shí)對生物類(lèi)似藥的批準條件還沒(méi)有那么嚴格，但嘉和的臨床數據一直沒(méi)準備好。”

2016年，嘉和生物的GB221和復宏漢霖的曲妥珠單抗都在臨床三期。2020年8月復宏漢霖的曲妥珠單抗（漢曲優(yōu)）上市，嘉和提交NDA的預期時(shí)間從2020年下半年拖至2021年，至今也沒(méi)有后續。GB241利妥昔單抗類(lèi)似藥停留在三期。最后只有GB242英夫利昔單抗類(lèi)似藥成功商業(yè)化。

原本嘉和生物計劃由自己的商業(yè)化團隊推廣GB242。后來(lái)高瓴評估認為，GB242上市時(shí)間較晚，市場(chǎng)份額已經(jīng)被輝瑞和強生占去。作為一家創(chuàng )新企業(yè)，直接跟MNC搶市場(chǎng)份額有難度，于是把GB242的商業(yè)化外包出去。

嘉和錯過(guò)生物類(lèi)似藥的紅利期，也就錯過(guò)了第一次造血的機會(huì )。然而嘉和在創(chuàng )新藥管線(xiàn)的臨床開(kāi)發(fā)中依然沒(méi)有提速。上述業(yè)內人士感慨，“嘉和PD-1正常來(lái)說(shuō)應該是第三個(gè)上市，擠進(jìn)君實(shí)生物、信達生物、恒瑞醫藥和百濟神州的第一梯隊，最后卻滑檔到第三梯隊。”

嘉和引進(jìn)CDK4/6抑制劑的時(shí)機本來(lái)就晚一步，當時(shí)恒瑞已經(jīng)進(jìn)入三期，進(jìn)入II期臨床的CDK4/6抑制劑共有3個(gè)。

早期CDK4/6抑制劑GB491的臨床節奏也不算快。前嘉和員工透露，臨床入組階段，最開(kāi)始一年只入組了十幾例。

“恒瑞有專(zhuān)門(mén)的臨床推廣協(xié)同團隊提升入組效率。嘉和一直都沒(méi)有，就靠醫學(xué)部三五個(gè)人和外包公司。嘉和的科學(xué)家們也比較追求完美，入組標準嚴格，相比其他PD-1研發(fā)公司更難找病人。”

銷(xiāo)售比高層更著(zhù)急，他們主動(dòng)提出協(xié)助CDK4/6的臨床入主。當時(shí)的CEO一開(kāi)始是拒絕的，認為銷(xiāo)售人員參與臨床不合規。為此，銷(xiāo)售全體考取臨床協(xié)作的國家證書(shū)，將這一行為合規化。他們加入后，半年的時(shí)間做完400多例入組，才把CDK4/6的進(jìn)度追上來(lái)。

其實(shí)無(wú)論是哪種研發(fā)策略，嘉和生物一度都有突破的可能，但由于臨床環(huán)節進(jìn)度慢，希望越拖越小，進(jìn)一步影響商業(yè)化的計劃和進(jìn)展。2022年，嘉和裁撤市場(chǎng)、營(yíng)銷(xiāo)、政府事務(wù)部門(mén)，徹底放棄自主商業(yè)化。

4、失血之后

2021年下半年開(kāi)始，高瓴想的都是怎么把手里的不良資產(chǎn)賣(mài)掉，或者找到接盤(pán)的人，從中脫身。上述前嘉和員工觀(guān)察，在嘉和裁掉商業(yè)化團隊以后，高瓴有點(diǎn)放棄嘉和的意思。

2022年4月，在商業(yè)化團隊被裁員之前，創(chuàng )始人周新華離開(kāi)嘉和。

重重打擊下，嘉和還在自救。2023年，嘉和決定PD-1的泥潭里走出來(lái)。在2021年的財報上，PD-1單抗(GB226)還曾是嘉和生物的核心產(chǎn)品之一。2022年財報發(fā)布時(shí)，其提及的核心產(chǎn)品已經(jīng)變更為GB491（CDK4/6）和GB261（CD3/CD20）、GB263T（EGFR/cMET/cMET）。

一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)創(chuàng )新藥管線(xiàn)的預算在5億左右，同時(shí)推三條創(chuàng )新藥管線(xiàn)就要15億。但嘉和的資金狀況已不同往日。融資款燒得很快，又沒(méi)有管線(xiàn)商業(yè)化輸血，后期嘉和在港股的股價(jià)從發(fā)行價(jià)24港元，一度跌破1塊錢(qián)，不利于再融資和銀行抵押貸款。2022年，嘉和撤掉PD-1生產(chǎn)線(xiàn)，處理了玉溪工廠(chǎng)的PD-1設備、原材料，其實(shí)這個(gè)時(shí)候公司已經(jīng)面臨著(zhù)資金壓力。

三個(gè)管線(xiàn)中GB491（CDK4/6）進(jìn)展是最快，也是優(yōu)先級最前的。對嘉和來(lái)說(shuō)，GB491（CDK4/6）闖過(guò)商業(yè)化這一關(guān)，才能更好地推進(jìn)GB261和GB263T。如今除了恒瑞，比嘉和后引進(jìn)CDK4/6抑制劑的先聲藥業(yè)也拿到上市批準。復星、貝達的CDK4/6抑制劑上市申請也被受理。正如嘉和當年研發(fā)人員的預言，GB491躲不開(kāi)一場(chǎng)激烈地競爭。

有人會(huì )問(wèn)，如果周新華沒(méi)有離開(kāi)嘉和會(huì )怎么樣？比起為了一個(gè)位置爭來(lái)奪去、暗戰不止的其它公司，嘉和換CEO無(wú)比順利，周新華對自己的隱退沒(méi)什么不滿(mǎn)。一位接近周新華的人士透露，周新華曾說(shuō)過(guò)，所有創(chuàng )業(yè)公司都是由科學(xué)家開(kāi)啟第一棒，第二棒轉交給商業(yè)化高管接，第三棒交給銀行家。

周新華離開(kāi)嘉和時(shí)，做好了第一棒的任務(wù)，管線(xiàn)里有10個(gè)藥，5個(gè)生物類(lèi)似藥，有3個(gè)fastfollow，有2個(gè)新靶點(diǎn)新分子，這10款藥都拿到了臨床批件。后續的走向卻不如想象中完美，甚至完全相反。

資本明星高瓴的入局，不僅是財務(wù)投資，在嘉和其后的管線(xiàn)取舍和高管人選方面，起了主導作用。它手中的資源，在眾人看來(lái)，有商業(yè)化的牌，也有銀行家的牌，但不知為何，它的出牌方式，導致了這樣的結局。

轉載來(lái)源：藥智新聞 作者：李昀