2024半年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，信達(dá)生物從營(yíng)收上真正實(shí)現(xiàn)了第二增長(zhǎng)曲線，從2022到2023年上半年同比不太顯著的增長(zhǎng)中徹底走了出來(lái)，實(shí)現(xiàn)了非常驚艷的商業(yè)化放量——2024H1營(yíng)收達(dá)到了39.52億元，同比增長(zhǎng)46.3%。

而另一方面，這家行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的“創(chuàng)新藥二哥”，在2024世界肺癌大會(huì)（WCLC）上代表中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)出中國(guó)聲音，讓世界為我國(guó)自主研發(fā)的first in class所震撼。

半年報(bào)漫談

今年信達(dá)的半年報(bào)同比去年是一個(gè)很不錯(cuò)的對(duì)比，基本可以看出信達(dá)已經(jīng)度過(guò)了精兵簡(jiǎn)政的瓶頸期，今年大規(guī)模的研發(fā)和銷(xiāo)售投入既可以看成對(duì)未來(lái)預(yù)期樂(lè)觀的表現(xiàn)，也是之后更大規(guī)模放量的前奏。

圖片來(lái)源：信達(dá)生物2024上半年財(cái)報(bào)

從研發(fā)來(lái)看，今年上半年的研發(fā)費(fèi)用從去年同期的9.23億飆升到13.99億，同比增長(zhǎng)51.65%。這其實(shí)可以從更前期的研發(fā)費(fèi)用窺見(jiàn)端倪：2021年和2022年信達(dá)生物的研發(fā)費(fèi)用為10.42和11.74億，也就是說(shuō)，從2022年到2023年，信達(dá)生物的研發(fā)費(fèi)用經(jīng)歷了一次較為顯著的縮減。如今研發(fā)費(fèi)用大規(guī)模地?cái)U(kuò)增，可以視為其作為biopharma對(duì)自身未來(lái)樂(lè)觀預(yù)期的一大重要印證。

值得注意的是，信達(dá)生物的銷(xiāo)售費(fèi)用也在大規(guī)模遞增。作為biopharma，它的經(jīng)營(yíng)核心之一就是幾款單品的適應(yīng)癥擴(kuò)增和商業(yè)化放量，因此銷(xiāo)售費(fèi)用的遞增速度是其對(duì)未來(lái)商業(yè)化擴(kuò)張速度的預(yù)期之一。站在今天的角度來(lái)看，信達(dá)的管理－銷(xiāo)售費(fèi)用在前面兩年的上半年經(jīng)歷了平臺(tái)期，都在13億-14億元之間，而今年的管理－銷(xiāo)售費(fèi)用開(kāi)始了明顯的再次增長(zhǎng)：達(dá)到了今年H1的18.79億元，同比去年H1上漲了39.48%。

當(dāng)然，研發(fā)和銷(xiāo)售大幅度增長(zhǎng)的樂(lè)觀預(yù)期是需要底氣的，這個(gè)底氣來(lái)源于2023年?duì)I收突破了前面兩年的平臺(tái)期，直接從45億元左右突破了60億元大關(guān)。這是個(gè)非常好的現(xiàn)象，營(yíng)收增長(zhǎng)讓其可以更大規(guī)模投入研發(fā)和銷(xiāo)售，在營(yíng)收上繼續(xù)貢獻(xiàn)更可觀的業(yè)績(jī)，形成正向循環(huán)。

回溯完研發(fā)和銷(xiāo)售費(fèi)用后，再去總的看H1的營(yíng)收業(yè)績(jī)，會(huì)發(fā)現(xiàn)其營(yíng)收爬坡還沒(méi)有到平臺(tái)期：今年的銷(xiāo)售費(fèi)用大幅度增長(zhǎng)換來(lái)了今年上半年?duì)I收飆升至39.52億，商業(yè)化投入取得了顯著的成果。

此外，營(yíng)收結(jié)構(gòu)上，也較2023年發(fā)生了變化。2023年H1的營(yíng)收中，產(chǎn)品銷(xiāo)售收入為24.58億元，今年同期為38.11億元，同比增長(zhǎng)了55.1%，也就是說(shuō)，產(chǎn)品銷(xiāo)售增長(zhǎng)的幅度大過(guò)了營(yíng)收增長(zhǎng)的幅度，象征著信達(dá)作為biopharma而言營(yíng)收結(jié)構(gòu)的漸進(jìn)式改善。此外，還有規(guī)模效應(yīng)帶來(lái)的生產(chǎn)成本上的優(yōu)化：今年H1信達(dá)的毛利率為82.9%，相較去年同期上漲了1.6個(gè)百分點(diǎn)，這是很典型的生產(chǎn)規(guī)模放量帶來(lái)的生產(chǎn)成本降低的體現(xiàn)。

即將商業(yè)化的潛在BIC

目前，信達(dá)有多項(xiàng)單品剛剛獲批及正在進(jìn)行上市審評(píng)，在今年下半年與明年上半年，將能看到數(shù)個(gè)商業(yè)化的新單品。

其中，氟澤雷塞已成為先鋒。作為全球第三款KRAS G12C抑制劑，它已經(jīng)用臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)best in class的潛力。

今年8月21日，信達(dá)引進(jìn)的差異化小分子藥物氟澤雷塞（管線代號(hào)：IBI351）獲批上市，是國(guó)內(nèi)首個(gè)KRAS G12C抑制劑，用于二線及以上治療晚期NSCLC患者。KRAS是RAS基因家族中的一類(lèi)（RAS是第一個(gè)被人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的腫瘤基因），作為致癌基因來(lái)說(shuō)，KARS基因突變是RAS基因突變中最常見(jiàn)的情況，占RAS基因突變總數(shù)的85%，在非小細(xì)胞肺癌中，30%的患者存在KRAS突變。

如果再細(xì)分到KRAS G12這個(gè)突變亞型的話，那么非小細(xì)胞肺癌中占比會(huì)進(jìn)一步縮小些：KRAS G12C突變?cè)诿绹?guó)的NSCLC患者中約占13%，在我國(guó)則約占4%。但是，作為基因突變而言，如果沒(méi)有相關(guān)的小分子抑制劑開(kāi)發(fā)，而僅僅是以化療或IO療法進(jìn)行治療的話，未免過(guò)于可惜。

而氟澤雷塞的出世，恰恰彌補(bǔ)了我國(guó)該領(lǐng)域的空白。該藥的原研方是在KARS領(lǐng)域的深耕者勁方醫(yī)藥，氟澤雷塞是它的核心管線，傾注了多年的心血。2021年，信達(dá)生物以2200萬(wàn)美元首付款與開(kāi)發(fā)支持費(fèi)用＋里程碑付款總計(jì)2.9億美元從勁方醫(yī)藥手里引進(jìn)，獲得了氟澤雷塞在中國(guó)地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并在全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益上拿到了一個(gè)可以選擇的期權(quán)。

氟澤雷塞的獲批主要基于其臨床II期研究。該項(xiàng)II期臨床的結(jié)果已發(fā)布于著名腫瘤期刊《Journal of Thoracic Oncology》（IF=21）上。根據(jù)II期臨床的數(shù)據(jù)，116例患者入組，接受600mg劑量藥物的治療。臨床結(jié)果上，確認(rèn)的ORR達(dá)到了49.1%，DCR達(dá)到了90.5%，mPFS為9.7個(gè)月，12個(gè)月PFS率為37.9%

圖片來(lái)源：《Efficacy and safety of KRAS G12C inhibitor IBI351 monotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer:results from a phase 2 pivotal study》

這比之前國(guó)外獲批的兩款KRAS G12C抑制劑療效要優(yōu)異很多，已上市的兩款藥物Sotorasib與Adagrasib二線治療相關(guān)突變NSCLC的ORR約為40%，而mPFS約為五到六個(gè)月。

氟澤雷塞，正在展現(xiàn)它作為潛在best in class的潛力。

WCLC大會(huì)嶄露頭角

信達(dá)已經(jīng)在今年的半年報(bào)中非常明確地闡述了其在腫瘤領(lǐng)域的發(fā)展戰(zhàn)略：IO＋ADC聯(lián)用。IO療法方面，用雙靶點(diǎn)藥物去迭代如今商業(yè)化的單靶點(diǎn)藥物，去開(kāi)發(fā)新一代的免疫療法，ADC方面，去與全新的ADC平臺(tái)合作，用更新一代的linker以及payload去武裝下一代的ADC藥物，例如在2021年與Synaffix開(kāi)展技術(shù)平臺(tái)的合作，專門(mén)用其新一代的糖基化偶聯(lián)的技術(shù)來(lái)開(kāi)發(fā)新一代的ADC，信達(dá)的CLDN18.2 ADC藥物IBI-343便是出自此手筆。

近日，信達(dá)的一款雙抗，再次讓抗體研發(fā)圈炸了鍋。IBI-363，這款靶向PD-1和IL-2（biaα）的雙抗有著塑造未來(lái)以PD-1為基礎(chǔ)的雙抗療法格局的潛力。這款充滿變革類(lèi)型的藥物，已經(jīng)在今年WCLC中嶄露頭角。

以PD-1為基礎(chǔ)的雙抗并不為奇，拉近視角來(lái)看，康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112已經(jīng)開(kāi)始了商業(yè)化歷程。但目前PD-1為基礎(chǔ)的雙抗仍然處在探索階段，未來(lái)癌種適應(yīng)癥能覆蓋多廣，能不能像K藥一樣“萬(wàn)癌皆可用”，能不能達(dá)到優(yōu)于單抗治療的目的，還是研發(fā)界正在探索的熱點(diǎn)。

而IBI-363的作用機(jī)制與AK112并不相同，它主要的方向并不是在于免疫檢查點(diǎn)抑制和抗血管生成之間的協(xié)同作用，而是用IL-2這一靶點(diǎn)去更大程度促進(jìn)T細(xì)胞活化和增殖。要知道，IL-2此前的名字是T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，它1976年被發(fā)現(xiàn)就是因?yàn)閷?duì)T細(xì)胞的持續(xù)活化和延長(zhǎng)其生存。

在此前，IL-2類(lèi)型的藥物一直要面臨毒性強(qiáng)和半衰期短及激活Treg細(xì)胞的問(wèn)題，Treg細(xì)胞的（調(diào)節(jié)型T細(xì)胞）主要作用是抑制體內(nèi)殺傷性T細(xì)胞的增殖，而激活Treg細(xì)胞主要靠的就是α受體（CD25），以之前的研發(fā)思路，都是盡可能避免IL-2單抗和α受體的結(jié)合，以避免其激活Treg抑制免疫反應(yīng)。

而信達(dá)的思路則非常有意思：反其道而行之，專門(mén)結(jié)合讓該雙抗結(jié)合α受體。這里面的奧秘在于腫瘤特異性CD8＋T細(xì)胞同樣具有CD25受體，對(duì)IL-2單抗會(huì)敏感，而根據(jù)信達(dá)發(fā)在《nature cancer》上的文獻(xiàn)，其已經(jīng)對(duì)IL-2 biasα方面的機(jī)制有了比較系統(tǒng)的闡述。

最重要的一點(diǎn)：IL-2R biasα激動(dòng)劑可提高腫瘤中效應(yīng)T細(xì)胞與Treg細(xì)胞的比率，這是個(gè)非常重要的發(fā)現(xiàn)，表明其對(duì)于腫瘤環(huán)境而言，首要作用是增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞殺傷腫瘤的活性，而不是首要激活Treg細(xì)胞來(lái)抑制免疫力。

圖片來(lái)源：IL-2Rα-biased agonist enhances antitumor immunity by invigorating tumor-infiltrating CD25+CD8+T cells

有了這個(gè)理論性突破為基礎(chǔ)，剩下的延長(zhǎng)半衰期等問(wèn)題對(duì)于信達(dá)而言都不是難事。

目前，信達(dá)對(duì)該藥的布局非常之廣，其不僅期待于IBI-363用于大瘤種，更會(huì)將其主要用于“冷腫瘤”的突破上。

在WCLC上，IBI-363做了關(guān)于其在NSCLC適應(yīng)癥上I期臨床結(jié)果的口頭匯報(bào)。根據(jù)摘要，其一期臨床納入的患者就達(dá)到了89例。在鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者中(n=37，之前36位接受過(guò)IO療法治療，EGFR1例突變)，ORR和DCR分別達(dá)到了35.1%和75.7%，mPFS達(dá)到了5.5個(gè)月。

而在高劑量組3mg/kg Q3W隊(duì)列中，7例可評(píng)估療效的患者中有6例達(dá)到部分緩解ORR高達(dá)85.7%。

當(dāng)然，NSCLC只是它適應(yīng)癥中比較大的一部分，遠(yuǎn)不是全部，IBI-363的未來(lái)，是真正的星辰大海。

參考來(lái)源：

1.信達(dá)生物半年報(bào)

2.Efficacy and safety of KRAS G12C inhibitor IBI351 monotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer:results from a phase 2 pivotal study

3.IL-2Rα-biased agonist enhances antitumor immunity by invigorating tumor-infiltrating CD25+CD8+T cells

4.WCLC官網(wǎng)摘要：摘要號(hào)MA11.04

轉(zhuǎn)載來(lái)源：藥智新聞