經(jīng)濟觀(guān)察網(wǎng) 記者 瞿依賢 6月7日，恒瑞醫藥（600276.SH）收到美國食品藥品監督管理局（FDA）483表格一事引發(fā)業(yè)內關(guān)注。恒瑞醫藥回應稱(chēng)，此次FDA檢查涉及連云港一處制劑生產(chǎn)場(chǎng)地，針對FDA檢查提出的缺陷，已經(jīng)遞交了整改答復和完成情況跟蹤報告，同時(shí)其將與FDA保持積極溝通。目前其出口美國的制劑未受影響。

FDA有權隨時(shí)對監管產(chǎn)品的制藥公司進(jìn)行檢查，并將意見(jiàn)記錄在483表格上。483表格是檢查常見(jiàn)的文件，也被稱(chēng)為“現場(chǎng)觀(guān)察報告”（inspectional observation）。483表格可能與公司的設施、設備、流程、控制、產(chǎn)品、員工實(shí)踐或記錄有關(guān)。在收到483表格后，企業(yè)有15天的時(shí)間做出回應。FDA鼓勵企業(yè)以書(shū)面形式回應483表格，列舉出相對應的糾正措施計劃，然后迅速實(shí)施這些計劃。

根據FDA網(wǎng)站披露的上述483表格，2024年1月8日—1月16日，FDA的檢查員對恒瑞醫藥位于連云港黃河路的一處工廠(chǎng)進(jìn)行了檢查，記錄了8個(gè)觀(guān)察項，表格共8頁(yè)。

8個(gè)觀(guān)察項包括：沒(méi)有適當控制計算機及相關(guān)系統，以確保只能由授權人變更生產(chǎn)控制記錄及其他記錄；與藥品生產(chǎn)相關(guān)的這類(lèi)記錄未能隨時(shí)供授權檢查使用；設備和器具沒(méi)有得到適當清潔；容器封閉系統不能提供足夠的保護；質(zhì)量控制部門(mén)未履責批準影響藥品特性、強度、質(zhì)量和純度的所有程序或質(zhì)量標準；存放藥品的建筑物不在良好的維修狀態(tài)中，金屬梁似乎被腐蝕，地板上有黑色霉菌狀生長(cháng)物；盥洗室和廁所缺少冷熱水；為防止無(wú)菌藥品受到污染而設計的程序不包括對無(wú)菌和滅菌工藝的充分驗證。

根據483表格，在1月8日的檢查過(guò)程中，檢查員觀(guān)察到，批記錄、驗證報告、變更控制的原始執行頁(yè)被丟棄在垃圾箱中。把這些在垃圾箱中找到的原始記錄與歸檔的正式記錄比較，生產(chǎn)數據等信息并不完全匹配。

另外，在巡查廢棄物處理大樓時(shí)，當檢查員要求去辦公室廢棄物處理區時(shí)，發(fā)現至少有一個(gè)人在用手機打電話(huà)。完成任務(wù)后，檢查員走了另一條路，在走向設施內的外部垃圾箱時(shí)，觀(guān)察到一名女性工作人員正在將文件放入垃圾箱，還有兩三個(gè)人看著(zhù)這名女性工作人員。其中一個(gè)人手里拿著(zhù)看起來(lái)像被撕碎的文件，車(chē)輛下有一堆大約8英寸的文件。

“這些事件以及對文件內容的審查延遲了我們執行剩余檢查的時(shí)間。”檢查員說(shuō)。

在1月12日的檢查過(guò)程中，檢查員觀(guān)察到：倉庫地板上有一灘約100平方英尺的水，這灘水的上方直接存放著(zhù)已放行的注射用藥品的成品；另外，已放行的成品藥品托盤(pán)附近有一個(gè)水池，該水池連著(zhù)生銹和膠帶包裹不充分的管道；有金屬梁似乎被腐蝕，試圖用額外的油漆涂層覆蓋；冷凝器下方和周?chē)牡匕迳嫌^(guān)察到黑色霉菌狀生長(cháng)物，距離已放行的成品藥品約一英尺；該區域儲存的藥品包括多批準備運往美國和國際市場(chǎng)的注射液。

對于前述483表格記錄的8個(gè)觀(guān)察項，恒瑞醫藥方面表示，此次483主要是技術(shù)細節漏洞：“無(wú)菌保障細節管理及清潔驗證評估細節不充分；文件管理軟件存在漏洞，對廢棄記錄文件銷(xiāo)毀管理不充分；生產(chǎn)個(gè)別輔助設備計算機系統不符合21CFR Part11的要求；倉儲空調故障維護不足；故意拖延檢查，但并不存在數據真實(shí)性問(wèn)題，也沒(méi)有影響到藥品質(zhì)量安全”。

5月中旬，恒瑞醫藥的“雙艾”療法（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）闖關(guān)FDA失利，FDA對生產(chǎn)場(chǎng)地的檢查也查出了缺陷。

恒瑞醫藥表示，FDA要求對藥品生產(chǎn)場(chǎng)地按照注冊地址分別管理。前述483表格檢查涉及的地址為連云港黃河路的場(chǎng)地，與卡瑞利珠單抗、阿帕替尼組合申請涉及的生產(chǎn)場(chǎng)地不同。這次檢查結果與“雙艾”療法在美國申報上市無(wú)關(guān)。

經(jīng)濟觀(guān)察網(wǎng)梳理發(fā)現，君實(shí)生物（688180.SH/01877.HK）旗下PD-1藥物申請在美國上市的過(guò)程中，生產(chǎn)現場(chǎng)和臨床核查都收到過(guò)483表格。2023年6月，FDA完成生產(chǎn)現場(chǎng)核查，持續時(shí)間為2周。核查完成后，FDA派出的核查團隊向君實(shí)生物發(fā)了483表格，表格記錄了3個(gè)觀(guān)察項，大約半頁(yè)。2023年9月，FDA完成臨床核查，三個(gè)臨床中心中的一個(gè)中心收到了483表格，其中記錄了1個(gè)觀(guān)察項。