當地時(shí)間2022年7月21日，《科學(xué)》（Science）雜志報道稱(chēng)，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的調查，發(fā)現一篇具有里程碑意義的阿爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD）研究論文疑似存在圖像篡改。一些科學(xué)家認為該論文誤導阿爾茲海默病研究16年，一時(shí)輿論嘩然。近日，《科學(xué)》雜志再次報道稱(chēng)，前述論文通訊作者、美國明尼蘇達大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家凱倫·阿什（Karen H.Ashe）教授承認論文中存在圖像篡改并計劃撤回這篇論文。據Retraction Watch數據，該研究目前已被引用近2500次，將成為有史以來(lái)被引用次數最多的撤稿論文。

這篇論文表明，一種名為Aβ*56的β淀粉樣蛋白（Aβ）可能導致阿爾茲海默病。該論文曾被認為支持了在阿爾茲海默病發(fā)病機制領(lǐng)域占據主導地位但仍備受爭議的“Aβ級聯(lián)瀑布假說(shuō)”。在該論文被指造假后，輿論一度質(zhì)疑Aβ級聯(lián)瀑布假說(shuō)的可靠性。

“很多人可能認為關(guān)于阿爾茲海默病多年以來(lái)一個(gè)重要的致病假說(shuō)被徹底推翻，但實(shí)際上并不是這樣。”復旦大學(xué)附屬華山醫院神經(jīng)內科郁金泰教授在2022年8月接受澎湃科技采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)，“即使該文作者操控圖片的行為等得到證實(shí)，對Aβ可溶性聚集體（又名低聚物）研究的影響要比給該領(lǐng)域帶來(lái)聲譽(yù)不佳的影響要小得多。換言之，如果沒(méi)有Aβ* 56這項研究的結果，這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展也不會(huì )有太大改變。”（詳見(jiàn)澎湃科技報道：《郁金泰：阿爾茨海默病重要的致病假說(shuō)被徹底推翻？并不是這樣》）

造假事件始末

在前述爭議性論文中，研究人員使用經(jīng)基因改造而表達β-淀粉樣蛋白（Aβ）前體蛋白（APP）變體的小鼠，這些小鼠發(fā)展出阿爾茲海默病病理學(xué)特征，包括淀粉樣斑塊、營(yíng)養不良神經(jīng)突起（Dystrophic neurites）和炎癥變化。在這些小鼠中，研究人員鑒定出Aβ*56的存在，并證明該蛋白與阿爾茲海默的發(fā)展相關(guān)，這些蛋白隨著(zhù)認知能力的下降而增加。此外，研究人員報告，直接在健康的大鼠體內注射Aβ*56會(huì )導致記憶缺陷。

該論文于2006年3月16日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志，通訊作者是美國明尼蘇達大學(xué)醫學(xué)院（University of Minnesota Medical School，UMN）的凱倫·阿什教授和約翰霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）心理與腦科學(xué)系的米歇拉·加拉格爾（Michela Gallagher）教授，第一作者是明尼蘇達大學(xué)醫學(xué)院教授西爾萬(wàn)·萊斯內（Sylvain Lesné）。《自然》雜志于2022年7月14日注明，已經(jīng)注意到對文中某些數字的擔憂(yōu)，正在調查這些問(wèn)題，建議讀者謹慎使用報告結果。

2000年初，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現“有毒低聚物”（溶解在某些體液中的Aβ亞型）是阿爾茲海默病的罪魁禍首，它們可能比不溶性斑塊更具致病性，但沒(méi)有人成功證明已知寡聚物中的任何一種直接導致認知能力下降。

Aβ*56是一種以前未知的寡聚物。阿什在她的網(wǎng)站上說(shuō)，Aβ*56是“阿爾茲海默病研究中在腦組織中發(fā)現的第一種會(huì )導致記憶力受損的物質(zhì)”。

論文發(fā)表后不到2周，阿什就獲得了著(zhù)名的波塔姆金獎（Potamkin Prize），部分原因就是發(fā)現了Aβ*56。萊斯內則在2020年成為UMN神經(jīng)科學(xué)研究生項目負責人，并成功獲得美國國立衛生研究院（NIH）的R01資助。從那時(shí)起到2021年，NIH對標記為“淀粉樣蛋白、寡聚物和阿爾茲海默病”的研究的年度支持從接近0增加到2.87億美元。

2013年諾貝爾獎生理學(xué)或醫學(xué)獎獲得者、美國斯坦福大學(xué)（Stanford University）神經(jīng)科學(xué)家Thomas Südhof 教授說(shuō)，這篇論文為面臨越來(lái)越多質(zhì)疑的Aβ級聯(lián)瀑布假說(shuō)和有毒低聚物假說(shuō)提供了“重要的推動(dòng)力”。

2022年7月，《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇題為《田野上的污點(diǎn)？一名神經(jīng)科學(xué)圖像偵探在數十篇有關(guān)阿爾茲海默病的文章中發(fā)現偽造跡象，威脅該疾病的主流理論》的調查報道，稱(chēng)美國范德比爾特大學(xué)（Vanderbilt University）的神經(jīng)科學(xué)家兼醫生馬修·施拉格（Matthew Schrag）在數十篇期刊文章中發(fā)現明顯被修改或重復的圖像，其中包括萊斯內等人在《自然》發(fā)表的關(guān)于A(yíng)β*56的研究。

《科學(xué)》雜志邀請的一位獨立圖像分析師和幾位頂級阿爾茲海默病研究人員審查了施拉格的大部分發(fā)現，同意施拉格的總體結論。分子生物學(xué)家、著(zhù)名法醫圖像顧問(wèn)伊麗莎白·比克 （Elisabeth Bik）表示，作者“似乎是將不同實(shí)驗的照片拼湊在一起，從而得出了這些圖表。獲得的實(shí)驗結果可能不是預期結果，數據可能已被更改，以更好地符合假設。”

在這篇被譽(yù)為開(kāi)創(chuàng )性研究的論文發(fā)表后的16年里，萊斯內和阿什分別或聯(lián)合發(fā)表了許多關(guān)于他們的寡聚物的文章，然而，只有少數其他小組報告檢測到Aβ * 56。

2022年，《科學(xué)》雜志就疑似圖像篡改的發(fā)現采訪(fǎng)萊斯內和阿什時(shí)，雙方均拒絕置評。不過(guò)阿什回應，她仍然對Aβ * 56充滿(mǎn)信心，并正在研究Aβ寡聚體的結構，已取得令人鼓舞的初步研究結果。

近日，阿什在期刊討論網(wǎng)站PubPeer上撰文回應：“雖然直到兩年前我都對論文中的圖像篡改一無(wú)所知，但Lesné等人在2006年發(fā)表的論文中所制作的部分圖像確實(shí)涉嫌篡改，我作為通訊作者對此負有最終責任。”

阿什仍然堅持，這些圖像篡改并沒(méi)有改變實(shí)驗結論，“我仍然相信Aβ * 56可能在阿爾茲海默病中發(fā)揮重要作用，靶向去除它可能會(huì )帶來(lái)顯著(zhù)的臨床益處。”她在PubPeer上寫(xiě)道。萊斯內仍未回應《科學(xué)》的采訪(fǎng)請求。

Aβ*56≠淀粉樣蛋白級聯(lián)瀑布假說(shuō)

科學(xué)界至今仍未找到阿爾茲海默病的確切成因，關(guān)于其發(fā)病機制的假說(shuō)包括淀粉樣蛋白（Aβ）級聯(lián)瀑布假說(shuō)、Tau蛋白異常磷酸化假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)等。其中，Aβ級聯(lián)假說(shuō)占據主導地位，也是制藥界最主流的路徑。

1906年，德國病理學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茲海默（Alois Alzheimer）在將斑塊和其他蛋白質(zhì)沉積物與阿爾茲海默病聯(lián)系起來(lái)。1984年，Aβ被確定為斑塊的主要成分。1991年，研究人員將從家族性阿爾茲海默病患者中檢測到β淀粉樣前體蛋白（APP）基因突變。1992年，John Hardy等在《科學(xué)》雜志提出淀粉樣蛋白級聯(lián)瀑布假說(shuō)。

該假說(shuō)認為，在正常生理條件下，Aβ的生成與清除處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的過(guò)程，但在病理情況下，Aβ生成增多或者清除減少，導致平衡被打破。Aβ過(guò)度沉積在腦內從而引起了一系列的病理過(guò)程，這些病理過(guò)程反過(guò)來(lái)又使Aβ增多，形成了級聯(lián)式的放大效應。

科學(xué)家們發(fā)現，Aβ的積累會(huì )在神經(jīng)元中引發(fā)一連串的損傷和功能障礙，導致阿爾茲海默病，阻止淀粉樣蛋白沉積是合理的治療策略。但是隨后針對淀粉樣蛋白的臨床試驗幾乎沒(méi)有帶來(lái)一絲希望。

2006年正是阿爾茲海默病發(fā)現的100周年。在懷疑的聲音越來(lái)越大之時(shí)，Aβ*56的發(fā)現強有力地支持了Aβ級聯(lián)瀑布假說(shuō)。

郁金泰此前在接受澎湃科技采訪(fǎng)時(shí)解釋萊斯內等人論文的背景：“Aβ可以作為單體（單個(gè)肽單元）、二聚體、三聚體、寡聚物、原纖和淀粉樣蛋白斑塊等多種形式存在。自1998年Lambert等發(fā)現Aβ可溶性寡聚物的自發(fā)形成以來(lái)，Aβ寡聚物的毒性研究就成為AD領(lǐng)域的重要方向。但究竟是何種Aβ寡聚形態(tài)導致認知能力下降仍不明確。Sylvain Lesné與Karen H. Ashe等人著(zhù)眼于找出在A(yíng)D臨床前階段與認知減退時(shí)間點(diǎn)發(fā)生同步改變的一種特定Aβ可溶性寡聚物，從而為AD治療干預靶點(diǎn)提供新的證據。”

郁金泰認為，對Aβ* 56的質(zhì)疑并不會(huì )影響支持可溶性寡聚物在A(yíng)D中作用的證據。Aβ* 56不會(huì )對低聚物毒性領(lǐng)域有長(cháng)期影響，它對該方向的影響遠小于大家所認為的。“該工作只是眾多論文中的一項。除Lesné團隊外，既往多位研究人員發(fā)現Aβ二聚體、三聚體、環(huán)形前原纖維和胞內Aβ寡聚物等存在神經(jīng)毒性。針對Aβ寡聚物的研究，目前可以肯定不同形態(tài)的可溶性Aβ寡聚物被證明與AD的發(fā)病高度相關(guān)，也是AD的關(guān)鍵致病機制之一。”

Aβ* 56是Aβ的一種亞型，其遭到質(zhì)疑并不意味著(zhù)Aβ級聯(lián)瀑布假說(shuō)被完全顛覆。郁金泰說(shuō)，Aβ有兩種一般形式，1型的一種特殊形式（即Aβ* 56）會(huì )損害小鼠的記憶功能，2型是在淀粉樣蛋白斑塊中發(fā)現的。藥物開(kāi)發(fā)主要針對后一種形式，目前還沒(méi)有針對1型Aβ的臨床試驗。因此，Aβ*56對AD機制及藥物開(kāi)發(fā)等領(lǐng)域影響不大。

目前，Aβ是阿爾茲海默病藥物研發(fā)的主要靶點(diǎn)，但上市的藥物屈指可數。2023年7月6日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布完全批準日本衛材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（BIIB.US）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的阿爾茲海默病新藥Leqembi（Lecanemab，侖卡奈單抗）上市，該藥于2024年1月9日在中國獲批上市。支持Lecanemab上市的III期臨床試驗數據顯示，接受Lecanemab治療18個(gè)月，患者的認知和記憶功能下降的速度減慢27%。

2023年7月18日，跨國藥企禮來(lái)（LLY.US）公布阿爾茲海默病新藥Donanemab的3期臨床試驗數據，在75歲以下的試驗參與者中，Donenamab使iADRS（阿爾茲海默病綜合評分量表）的下降速度減緩48%，CDR-SB（臨床癡呆評定量表）的下降減緩45%。在75歲或以上的受試者中，Donanemab使iADRS的下降減緩了25%，CDR-SB的下降減緩了29%。

這兩款新藥都是針對Aβ的藥物，但都不是針對Aβ* 56的藥物。業(yè)內認為，這兩種新藥III期臨床試驗的成功部分支持了Aβ級聯(lián)瀑布假說(shuō)，但對Aβ級聯(lián)瀑布假說(shuō)的質(zhì)疑并未消散。

轉載來(lái)源：澎湃新聞 作者： 曹年潤