創(chuàng )新藥的PFS時(shí)代正在過(guò)去？

頭孢2024-06-16 08:24

5月31日，康方AK112的HARMONi-2研究結果發(fā)布，稱(chēng)其在頭對頭試驗中擊敗了K藥，顯著(zhù)提高了患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），超預期改善了風(fēng)險比（HR）。

但在默沙東EliavBarr博士接受FiercePharma采訪(fǎng)時(shí)看來(lái)，其成功雖不可否認，但需要后續更多OS數據的進(jìn)一步證實(shí)，畢竟就有效性而言，如“可樂(lè )療法”等多種治療方案在過(guò)去也曾取得過(guò)更優(yōu)秀的疾病進(jìn)展或更低的死亡風(fēng)險，后續卻都折戟于總生存期指數上（可樂(lè )療法有10%的負面趨勢）。

加之，如今FDA對于創(chuàng )新藥療法的OS指數愈發(fā)看重，AK112要想在一線(xiàn)NSCLC中獲得FDA的批準，基于以往PD-1/VEGF組合的經(jīng)驗，這可能是一個(gè)挑戰，言外之意似乎是說(shuō)，AK112要想在OS數據上擊敗K藥似乎難度不小。

如此，考慮到目前創(chuàng )新藥出海的整體局勢，或許OS還將是AK112繞不開(kāi)的坎，更是中國創(chuàng )新藥繞不開(kāi)的坎。

FDA對OS的要求日益嚴格

多年以來(lái)，FDA一直都是將PFS作為抗癌療法獲批的最主要指標，而在這項舉措之下，全球創(chuàng )新藥的獲批速度確實(shí)也得到大幅提升，大批創(chuàng )新藥得以順利上市。然而隨著(zhù)當下越來(lái)越多抗癌創(chuàng )新療法的誕生，創(chuàng )新藥企也被FDA要求提供更充分的證據，證實(shí)療法對延長(cháng)患者生存期的實(shí)質(zhì)性作用，言外之意就是臨床試驗中更金標準的“OS數據”。

畢竟，無(wú)論是臨床最終受益、藥物經(jīng)濟學(xué)、還是創(chuàng )新藥的最終歸屬，患者，尤其是晚期腫瘤患者對抗癌治療的需求都圍繞著(zhù)“能活多久”。FDA強調更可靠OS數據的要求，顯示了其致力于確保新的抗癌藥物不僅要有延緩疾病進(jìn)展的效果，同時(shí)也要在提高患者整體生存期和生活質(zhì)量方面有所作為。

2020年6月，FDA加速批準了Lurbinectedin（Zepzelca）的上市需求，使其成為自1996年以來(lái)首個(gè)FDA批準用于SCLC二線(xiàn)治療的新藥。其審批主要基于單臂試驗數據，彼時(shí)治療組與化療組對比并無(wú)顯著(zhù)的OS差異。

2022年2月10月，FDA拒絕批準了信達PD-1，要求其補充臨床試驗，除了多地區數據、頭對頭等要求外。也要求信達應以總生存期（OS）為終點(diǎn)。

2023年12月26日，FDA拒絕了安進(jìn)KRASG12C抑制劑Sotorasib從加速批準轉為完全批準的請求，其原因是Sotorasib相較于多西他賽，雖然PFS有改善，但是OS并沒(méi)有明顯提高。

三個(gè)時(shí)間段，分別是FDA對于創(chuàng )新藥上市申請數據的不同態(tài)度，FDA對于OS的要求正在愈發(fā)嚴格。

PFS的時(shí)代正在過(guò)去

PFS能被作為OS的替代指標，原因之一在于，其使臨床試驗能在更短時(shí)間內完成，且所需的樣本量更小，更快地證實(shí)臨床效益。當然，從患者角度來(lái)看，PFS也確實(shí)是一種“時(shí)效性”更強的指標，大多數情況下，PFS提升之下，即使OS并無(wú)提升，對于臨床上患者的“生活質(zhì)量”的改善也有著(zhù)顯著(zhù)改善，在整個(gè)治療過(guò)程中也顯得尤為重要。

但是，PFS與OS之間的正向相關(guān)性卻也并非絕對，其往往會(huì )因為多種原因而發(fā)生顛覆性變化，比如部分創(chuàng )新藥療法雖然早期PFS數據優(yōu)秀，但較大的副作用反而會(huì )對總生存期與生活質(zhì)量產(chǎn)生反向影響。

FDA腫瘤卓越中心主任RichardPazdur博士在去年7月份舉行的FDA-AACR行業(yè)聯(lián)合研討會(huì )上解釋說(shuō)，PFS終點(diǎn)的長(cháng)期使用是在細胞毒性化療成為常規療法的情況下產(chǎn)生的，在此情形下，緩解率、疾病進(jìn)展和生存期之間存在很強的相關(guān)性。然而，當使用新型藥物進(jìn)行治療時(shí)，這種情況可能并不總是正確的。

另外，PFS某種程度上還存在一定的主觀(guān)性，在alex研究中，研究者與獨立審評委員會(huì )的治療評估PFS上就存在9.1個(gè)月的差距；同時(shí)，PFS對于免疫治療而言也呈現較明顯的局限性，有關(guān)研究中顯示，免疫治療與多西他賽相比，雖未達到延長(cháng)PFS的場(chǎng)景，但OS獲益明顯，這就是表示免疫治療存在假進(jìn)展或延遲效應，表明PFS在評估免疫治療的療效上存在滯后性。

FDA在《LancetOncology》上發(fā)布的一項匯總分析探究了ICI一線(xiàn)治療NSCLC時(shí)帶來(lái)的ORR和PFS獲益與總生存期（OS）的關(guān)系。結果顯示，在PD-L1＞1%的患者里，無(wú)論是ORR還是PFS，對OS的預測都落在弱相關(guān)區域，尤其是PD-L1≥50%的患者，ORR對OS的預測處于極弱相關(guān)。這意味著(zhù)，在該階段用ORR或PFS預測該類(lèi)患者的OS幾乎是一個(gè)隨機事件。

綜上所述，隨著(zhù)免疫治療時(shí)代的到來(lái)，過(guò)去以PFS為主要終點(diǎn)的審批模式或許某種程度已不再完全適用，創(chuàng )新藥的PFS時(shí)代正在過(guò)去，創(chuàng )新藥企或許需要將更多重心放在OS數據上。

國產(chǎn)創(chuàng )新藥出海，OS是繞不開(kāi)的坎

以目前FDA對于OS的硬性態(tài)度來(lái)看，對于國內創(chuàng )新藥出海，其在未來(lái)極可能會(huì )因為OS試驗的復雜性而極大地延長(cháng)藥物獲批周期，使研發(fā)的時(shí)間與成本大幅上漲。

數據收集難度大：相比PFS數據的收集，收集和分析OS數據往往更為復雜和耗時(shí)，需要較長(cháng)的隨訪(fǎng)時(shí)間和更大的樣本量。

數據解讀難度大：OS干擾因素繁雜，不同試驗不同群體都可能導致OS數據不夠準確，解讀困難大。

存在倫理考量：由于現有治療并不能保證生存周期內單用研究藥物，故隨訪(fǎng)過(guò)程中也許存在交叉治療的影響，最終導致OS數據不可信。

而對于近年來(lái)FDA對于臨床數據的態(tài)度改變，有了之前信達PD-1的前車(chē)之鑒，中國不少創(chuàng )新療法對于OS數據的前瞻布局也在順利推進(jìn)。近日召開(kāi)的ASCO大會(huì )上，已有部分的創(chuàng )新療法公布了最新的OS數據。

ASCO大會(huì )上部分國產(chǎn)新藥的PFS與OS數據